; образовавшиеся PGA затем в присутствии оснований изомеризуются в PGB, имеющие максимум поглощения при длине волны 237 нм. Эта последовательность реакций превращения PGE в PGB часто используется для идентифи-

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

819

кации PGE. Простагландины серии F не претерпевают подобного превращения в кислой среде.

PGE PGA PGC PGB PGD2

Как указывалось выше, простагландины встречаются в большинстве тканей млекопитающих, но в связи с тем, что концентрация этих веществ в тканях или жидкостях тела очень низка, экстракция из природных источников не может иметь практического значения для получения значительных количеств этих веществ. Поэтому полный химический синтез служит заменой получения этих веществ из тканей. Представляет интерес присутствие одного про-стагландина 15-эпимера [15 (R)],, RGA2 в больших количествах в морских кишечнополостных — кораллах Plexaura homomalla (распространенный в Карибском море вид кораллов). Это соединение и 15-ацетилпроизводное его метилового эфира составляют соответ-

тромбоксан В2

PGD,

Рис. 19.2. Предполагаемый механизм биосинтеза PGE2 и PGF2a из арахидоновой кислоты. Описание даио в тексте.

820

III. МЕТАБОЛИЗМ

ственно 0,2 и 1,3% воздушно-сухой массы этого коралла. Гомо-генаты P. homomalla катализируют превращение арахидоновой кислоты — предшественника в биосинтезе простагландинов — в PGA2.

Получено уже много синтетических аналогов простагландинов. Вследствие широкого биологического действия простагландинов (разд. 19.4) большое значение приобретают интенсивные исследования факторов, контролирующих биосинтез этих соединений, ингибиторов отдельных реакций синтеза, а также возможностей практического использования различных аналогов простагландинов.

Помимо простагландинов Е2, F2a и простациклина (PGI2), показанных на рис. 19.2, в качестве промежуточных продуктов биосинтеза простагландинов образуются эндопероксиды простагландинов [серии PGG и PGH (рис. 19.2)]. Эндопероксиды также служат предшественниками тромбоксанов (см. ниже). Название последних указывает на то, что они впервые выделены из тромбоцитов или, как их еще называют, кровяных пластинок и что они включают в свою структуру кислородсодержащее кольцо.

Тромбоксан А2 и PGI2 являются сильными клеточными регу-ляторными агентами с активностью, значительно превышающей активность простагландинов по силе влияния на агрегацию тромбоцитов (разд. 19.4.3); тромбоксан В2 неактивен. Эндопероксиды PGI2 и тромбоксаны были обнаружены только недавно в связи с тем, что они имеют очень короткий период полупревращения в водных растворах: около 5 мин для эндопероксидов простагландинов, от 10 до 15 мин для PGI и 30 с для тромбоксана.

19.2. Биосинтез

Простагландины с одной, двумя нли тремя двойными связями? в боковых цепях, как серии Е, так и серии F, образуются из эйкоза-8,11,14-триеновой, эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой (арахидоновой) и эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислот соответственно. Первичные простагландины содержат на две двойные связи меньше в сравнении с жирными кислотами—их предшественниками в биосинтезе. Так, эйкозатриеновая кислота является предшественником; PGEi и PGFia, арахидоновая кислота — PGE2 и PGF2a, а эйкоза-пентаеновая кислота — PGE3 и PGF3a.

Весь путь биосинтеза простагландинов был выяснен при использовании гомогенатов различных тканей, таких, например, как ткани предстательной железы барана, легких и печени морской свинки, а также тромбоцитов человека в качестве источников ферментных систем и обычно арахидоновой кислоты как субстрата. Поскольку арахидоновая кислота составляет большую часть С20-полиеновых жирных кислот в липидах многих тканей, не вызывает

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

удивления то обстоятельство, что PGE2 и PGF2a являются двумя наиболее распространенными простагландинами. Внутривенное-введение натриевой соли арахндоновой кислоты животным различных видов приводит к быстрому проявлению биологического действия простагландинов, например ускорению агрегации тромбоцитов (разд. 19.4.3), образованию внутрисосудистых тромбов и усилению желудочно-кишечной моторики (разд. 19.4.4 и далее).

Сго-три-, тетра- и пентаеновая жирные кислоты, служащие ¦ предшественниками простагландинов, входят в состав внутриклеточных фосфоглицеридов, из которых они высвобождаются под. действием фосфолипазы А2 (разд. 18.1.3). Этот процесс высвобождения предшественника, вероятно, играет роль регулирующей стадии в биосинтезе простагландинов, с помощью которой варьирует количество субстрата, подвергающегося последующему действию < простагландинсинтазы. Последняя представляет собой связанный в, мембране мультиферментный комплекс, содержащийся в микро-сомальной фракции тканевых гомогенатов. Необходимо отметить,. что ингибиторное действие кортикостероидов на биосинтез простагландинов, связанное с торможением активности фосфолипазы А2,, может служить объяснением антивоспалительного действия этих; стероидных гормонов (гл. 45).

Биосинтез PGE2 и PGF2e, представленный на рис. 19.2, начинается с арахндоновой кислоты и катализируется циклооксигена-зой жирных кислот, входящей в состав ферментов простагландин-синтазного комплекса; при этом образуется 15-оксиперокси-9-11-эндопероксид PGG2. Первая стадия в этой последовательности -реакций приводит к потере атома водорода (?·) у С-13 с образованием свободного радикала. Эта стадия лимитирует скорость-всего процесса. Затем происходят присоединение пероксидного ра- -дикала в положения 9 и 11 и образование 8,12 углерод-углеродной связи, которому предшествует изомеризация 11,12-двойной связи в.-. 12,13-двойную связь и присоединение другого пероксидного радикала в положение 15, приводящее к изомеризации 12,13-двойной связи в 13,14-двойную связь. Все эти превращения рассматриваются как процесс одноэлектронного переноса, обозначенный на рисунке -изогнутыми наподобие рыбного крючка стрелками. Первый продукт этой последовательности реакций —это 15-оксиперокси-9,11-эндопероксид PGG2, существование которого было постулировано -за несколько лет до его выделения и идентификации. PGG2 затем превращается в PGI2 или PGH2, вероятно, с помощью реакции пе-роксидазного типа. PGH2 является предшественником PGE2 и-PGF2a в семенных пузырьках и других органах, а также тромбо-ксана А2 в тромбоцитах и легких. PGH2 в воде или в нейтральных · буферных системах распадается на PGE2 и PGD; восстановление-PGH2 хлоридом олова(II) приводит к образованию одного лишь-

iS22

III. МЕТАБОЛИЗМ

Механизм, изображенный на рис. 19.2, подтверждается тем, что 1) удаление атома водорода от С-13 в молекуле арахидоновой кис-лоты является скоростьлимитирующей стадией синтеза PGE2 (или PGF2ct); 2) атомы кислорода при С-9, С-11 и С-15 происходят из : атмосферного кислорода и 3) атомы кислорода при С-9 и С-11 в PGE2, например, происходят из одной и той же молекулы 02.

Высокоочищенная циклооксигеназа, выделенная из предстательной железы барана, катализирует превращение арахидоновой кислоты в PGG2. Гомогенный фермент (М 70 000) содержит слабосвязанный гем, который необходим для проявления активности, и, кроме того, негемовое железо. Инкубация очищенного фермента с арахидоновой кислотой приводит к образованию PGD2 (40%), PGE2 (30%) и PGF2a (10%). Если в инкубационную смесь добавляли восстанавливающий агент, например хлорид олова (И), то в качестве единственного продукта неферментативного восстановления PGH2 образуется PGF2a- Это позволило предположить, что как гемовое, так и негемовое железо принимает участие в цикло--оксигеназном мультиферментном комплексе реакций, в результате гкоторых образуется PGG2.

Превращение арахидоновой кислоты в PGG2 блокируется ингибиторами циклооксигеназы жирных кислот. Наиболее известным среди этих ингибиторов являются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ряд других противовоспалительных лекарств. Торможение аспирином обусловлено переносом ацетильного остатка от мо-..лекулы аспирина к активному центру фермента с инактивацией последнего; такого рода механизм был предложен в качестве объяснения некоторых известных фармакологических эффектов аспи--рина.

Реакции, изображенные на рис. 19.2 для синтеза PGE2 и PGF2a. происходят также в процессе синтеза ???-соединений из эйкоза-¦ 8,11,14-триеновой кислоты или реже встречающихся РС3-соедине-ний из эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты (рис. 17.3), хотя в настоящее время нет работ, в которых были бы идентифицированы PGGi, PGG3, PGHi или PGH3. Простагландины серии А образуются в результате реакции дегидратации пятичленного кольца простагландинов серий Е, а простагландины серии В образуются из простагландинов серии А путем изомеризации двойной связи в циклопентановом кольце.

Установлено, что конечные продукты биосинтеза простагландинов неодинаковы в различных органах. В большинстве органов •-эндопероксиды простагландинов превращаются в PG серий ? и F. В настоящее время показано, что только тромбоциты селезенки и в незначительной степени легкие образуют тромбоксаны из PGG2 и PGH2. В интиме кровеносных сосудов, кроме того, могут синтезироваться PGI2. Тот факт, что тромбоксаны и PGI2 удалось обнаружить лишь в последнее время, объясняется проведением ран-

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

них исследований их биосинтеза с гомогенатами семенных пузырьков-как источником ферментных систем. Последующие эксперименты с гомогенатами тромбоцитов человека и аорты указали на образование тромбоксанов и PGI2 соответственно. Фактически активность эндопероксидов простагландинов, PGI2 и тромбоксана А2.-более значительна, чем таковая простагландинов Е- и F-серий в нескольких контрольных системах, как, например, агрегация тромбоцитов и сокращение гладких мышц. Такая высокая активность, в сочетании с очень коротким периодом полупревращения (см. выше) обеспечивает механизм для осуществления выраженной биологической реакции с быстрым устранением стимулирующего агента..

Ввиду того что эндопероксиды простагландинов могут превращаться в PGI2 и тромбоксаны, очевидно, что последние наряду с-эндопероксидами и более стабильными простагландинами яв