Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

ляются важными промежуточными соединениями биологического действия полиненасыщенных жирных кислот, которые подвергаются преобразованию при участии ферментов циклооксигеназного пути._

Активность ферментных систем биосинтеза простагландинов зависит от ряда факторов на каждой из основных стадий процесса,, например при окислительной циклизации, дисмутации или восстановлении эндопероксидами. Начальное окисление продолжается^ лишь короткое время и прекращается в связи с ограничением скорости процесса вследствие уменьшения количества фермента. Этот-эффект, по-видимому, заключается в аутокаталитической деструкции циклооксигеназы. Регуляция такого рода позволяет получение конечного лимитированного ответа, который не зависит от диффу- -зии какого-либо удаленного продукта назад к регуляторному центру, как это часто бывает в случае растворимых цитоплазматичес- -ких систем, которые регулируются по принципу обратной связи. Это лимитирующее свойство фермента вызывает необходимость в. новом синтезе белка, включая избирательную индукцию образования мРНК (гл. 26) для того, чтобы ткань восстановила свою исходную способность к синтезу простагландинов. Поэтому разнооб- ¦ разные агенты, включая гормоны и гормонально регулируемые взаимодействия, влияющие на синтез мРНК и белка, могут определять продолжительность рефрактерного периода в способности ткани синтезировать дополнительные простагландины.

Вторым фактором, влияющим на биосинтез простагландинов,. является превращение латентных форм циклооксигеназы в активные формы. Этот процесс осуществляется с помощью таких соединений, как фенол, катехоламины и др., увеличивающих оксигеназ-ную активность. Третьим типом циклооксигеназчой регуляции является воздействие на гидрофобные локусы фермента, вероятно,, идентичные с таковыми для связывания субстрата. Они-то и являются местом действия аспирина (см. выше) и ряда других лекарств, которые тормозят биосинтез простагландинов.

4824

III. МЕТАБОЛИЗМ

19.3. Метаболизм

На рис. 19.3 показаны главные центры в молекуле и пути их изменений в метаболизме типичного простагландина PGE2; сходные превращения описаны и для PGF2a. Внутривенное введение людям меченных тритием PGE2 или PGF2 приводило к быстрому образованию соответствующих 15-кето-13,14-дигидрометаболитов как результат реакций, катализируемых 15-оксипростагландин-дегид-рогеназой и А1Ъ-редуктазой. Через 1,5 мин после введения меченого PGE2 меньше чем 3% этого соединения остается в крови, в то время как больше 40% обнаруживается в форме вышеуказанных главных метаболитов. Период полупревращения первичных простаглан-.динов очень короткий, меньше 1 мин, а основных их метаболитов -около 8 мин. N

Легкие являются главным местом быстрого метаболизма вну--тривенно введенных простагландинов, хотя и в других тканях этот процесс идет довольно интенсивно. 15-Оксипростагландин-дегидро--геназа была частично очищена из ряда тканей. Очевидно, что два -типа дегидрогеназ присутствуют в тканях млекопитающих. Одна, которая использует NAD+ как кофактор значительно более эф-«фективно, чем NADP+, найдена в легких, сердце, печени, почках и селезенке обезьян, сердце цыпленка и легких собаки. Второй тип ^фермента, который использует в качестве кофактора предпочтительно NADP+, а не NAD+, обнаружен в мозге и эритроцитах человека и обезьяны и в почках свиньи. Наряду с различиями в требованиях к кофакторам эти две частично очищенные дегидрогеназы различаются по своим хроматографическим свойствам, относительному сродству к PGE2 и PGF2a и относительной чувствительности лс ингибиторам.

Дальнейшие этапы метаболизма простагландинов происходят с ¦помощью нескольких механизмов: одна или две стадии ?-окисле-

'Рис. 19.3. Типы метаболических превращений PGE2. Места изменений в молекуле «обозначены стрелками. Как указано в тексте, начальной реакцией является окис--ление при С-15, за которым следует восстановление 13,14-двойной связи. После-.довательность дальнейших возможных изменений не установлена, хотя, принимая

во внимание содержащиеся в моче метаболиты (см. ниже), можно полагать, что -за вышеуказанными двумя превращениями следуют реакции ?- и ?-окисления.

В- окисление

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

825

ния с карбоксильного конца молекулы приводят к образованию ди-норных и тетранорных соединений, ?-окисление обеспечивает образование ??- или оэ2-оксисоединений и в некоторых случаях ди-карбоновой кислоты, а у некоторых видов ?-окисление происходит также с ?-конца дикарбоновых кислот с образованием Сн-метабо-литов.

Превращение PGF2a в PGE2, т. е. окисление гидроксидной группы при С-9 до кетона, катализируется простагландин-9-оксидегид-рогеназой — ЫАО+-зависимым ферментом, для которого 15-кето-13,14-дигидро-РОР?а является непосредственным субстратом. Описано н обратное превращение простагландинов Е2-серии в таковые р2а-серии (рис. 19.2). Простагландины серии ? могут также с помощью реакции дегидратации превращаться в В-производные. Сыворотка крови человека содержит дегидразу, которая превращает PGE в PGA, PGA-изомеразу, которая катализирует превращение PGA в PGC, PGC-изомеразу, которая участвует в превращении PGE в PGB. Так, в моче человека найдено большое число метаболитов, образованных в результате сочетания вышеперечисленных реакций. Главными продуктами метаболизма PGE2 и PGF2a являются

Кроме этого, как показано на рис. 19.3, происходит одноэтап-ное ?-окисление от ?-конца нижней боковой цепи, а также восстановление 15-кето-13,14-дегидросоединения, образующегося после начальной стадии окисления при С-15.

19.4. Биологическое действие

Различные виды действия простагландинов трудно обобщить, ибо трудно описать внушительный ряд реакций организма иа простагландины, изучить видовую специфичность различных простагландинов, способы их введения, дозировки, а также факторы, сопровождающие воздействие, такие, например, как анестезия. Наряду с этим надо учитывать тканевый фактор, т. е. природу ткани, на которой изучается действие PG. PGE! и PGE2 стимулируют активность аденилатциклазы, особенно в эндокринных железах. Од-

он ?

5сС, 7?? - Эиокси-П-кетоглетранорпростан-1.16-йиоевая кислота

ООН

? о?-оксм-5-П-викетоглетра-норпростан-1.16-Зиоевая кислота

19—1358

826

III. МЕТАБОЛИЗМ

нако эти же простагландины ингибируют активность аденилат-цнклазы в жировой ткани. Несмотря на указанные затруднения, мы все же попытаемся кратко суммировать основные наблюдаемые реакции человеческого организма на простагландины. Простагландины серий ? и F могут в принципе вызывать противоположные эффекты, а в некоторых случаях даже PGE] и PGE2, т. е. простагландины одной и той же серии, могут оказывать противоположное по характеру воздействие (см. ниже). Также несомненно, что многие описанные действия простагландинов, перечисленные ниже, являются физиологическими и фармакологическими эффектами. Детальное сопоставление всех эффектов простагландинов не входило в задачу данной книги, но они рассмотрены в соответствующей литературе, помещенной в конце этой главы.

19.4.1. Простагландины и циклический АМР (сАМР)

Реакции организма на простагландины могут напоминать реакции, обычно связанные с сАМР. В зависимости от природы ткани простагландины увеличивают либо уменьшают синтез сАМР аденилатциклазой или же его расщепление фосфодиэстеразой (гл. 11). Так, отмечена стимуляция синтеза сАМР простагландинами в большинстве тканей, отвечающих н на действие других агентов, например гормонов, увеличением содержания сАМР. С другой стороны, в таких тканях, как жировая ткань, в которой уровень сАМР может снижаться в ответ, например, на инсулин, также может наблюдаться снижение образования сАМР в присутствии простагландинов. Фактически при определенных экспериментальных условиях простагландины могут оказывать «антигормональное» действие, вступая в антагонистические взаимоотношения не только с кате-холаминами (см. ниже), но также и с полипептидными гормонами, вызывающими расщепление жиров (гл. 48).

19.4.2. Метаболизм простагландинов

Анализ влияния простагландинов на метаболизм обычно крайне сложен вследствие использования в эксперименте животных различных видов и неодинаковой дозировки, применения нестандарти-зированных способов введения и затруднений в оценке того, является ли реакция на простагландин прямой или опосредованной. Разнообразные эндокринные железы, например щитовидная железа, кора надпочечников, яичники и паращитовидные железы, отвечают на введение простагландинов увеличением секреции гормонов. В то же время простагландины, влияя на активность аде-¦нилатциклазы, могут как бы имитировать гормональное действие. Так, in vivo простагландины стимулируют образование стероидных

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

827

гормонов в надпочечниках (гл. 45) и освобождение инсулина из поджелудочной железы (гл. 46); это опосредованные эффекты простагландинов, которые осуществляются через влияние на [сАМР] в тканях-мишенях. В противоположность этому простагландины оказывают прямое действие на образование и секрецию гормонов щитовидной железы (гл. 42) и гормонов желтого тела (гл. 44).

Простагландины серий Е, особенно PGEb тормозят липолиз в жировой ткани in vitro и уменьшают липолиз, стимулированный ка-техоламинами (гл. 46) и другими липолитическими гормонами (гл. 48). In vivo, однако, низкие дозы PGE! способны стимулировать липолиз у человека, вероятно, путем непрямой стимуляции выделения катехоламинов, что проявляется также в форме гипергликемии.

PGE] и PGE2 заметно ускоряют мобилизацию Са2+ из костей. Этот эффект вызывается прямым действием простагландинов, независящим от гормона паращитовидных желез (гл. 43), и основан на стимуляции функций остеокластов (клеток, рассасывающих кость). В присутствии антивоспалительных, негормональных лекарств, которые тормозят простагландин-синтетазу, значительно уменьшается количество этих клеток, тогда как простагландины увеличивают их число и активность. Избыточным образованием простагландинов в злокачественной ткани частично может объясняться гиперкальцемия и остеолиз, наблюдаемые у больных некот

страница 58
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)