Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

орыми видами рака.

Прямое добавление какого-либо простагландина к ткани-мишени in vitro может вызвать ответы, не наблюдающиеся при исследованиях in vivo, что, вероятно, до некоторой степени связано с быстрой инактивацией простагландинов в условиях тестирования in vivo. Оценка этих ответов, далее, затруднена в связи с отсутствием соответствующей информации, касающейся эндогенного образования простагландинов в многочисленных местах их синтеза. Проявление многих эффектов простагландинов, опосредованное через стимуляцию аденилатциклазы, создает дальнейшие трудности для уточнения того, какие метаболические эффекты простагландинов можно определить как обусловленные только этими компонентами. Так, при изучении влияния простагландинов на углеводный метаболизм, так же как и на другие стороны метаболизма (см. ниже), обнаружено заметное освобождение катехоламинов, стимулированное простагландинами. При изучении системы гликогенсинтазы и фосфорилазы печени крысы было обнаружено, что внутривенное введение PGE! вызывает прямое ингибирование фосфатазы синтазы D (разд. 15.3.6). Однако наблюдающееся при этом значительное увеличение активности фосфофосфорилазы (разд. 15.4) представляет собой опосредованный эффект, связанный с усилением выделения катехоламинов в надпочечниках под влиянием PGEi.

19*

828

III. МЕТАБОЛИЗМ

19.4.3. Действие на сердечно-сосудистую систему

Внутривенное введение PGEi или PGE2 увеличивает кровоток путем общего расширения сосудов с уменьшением периферического сопротивления. Эти изменения находят отражение в увеличении сердечного выброса, сопровождающегося уменьшением артериального кровяного давления. В коже подопытных животных наблюдается увеличение проницаемости капилляров, а у человека отмечена стойкая эритема сосудов кожи, сопровождаемая появлением волдырей и отека. Это воспалительное действие простагландинов можно предотвратить антивоспалнтельными агентами, в том числе аспирином. По-видимому, синтез простагландинов в месте воспалительного очага частично может быть блокирован агентами, которые ингибируют циклооксигеназную систему синтеза простагландинов (см. выше).

PGE! — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов и антагонист сАМР, стимулирующего слипание тромбоцитов. Напротив, PGE2 ускоряет агрегацию тромбоцитов, способствуя внутрнсосуди-стому свертыванию крови. Тромбообразующее действие PGE2 in vivo может достигаться и при внутривенном введении предшественника этого простагландина — арахидоновой кислоты. Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что тромбоксан А2 является более мощным агентом, чем PGE2, в ускорении агрегации тромбоцитов и что тромбоксан А2 высвобождается нз агрегированных тромбоцитов. Было высказано предположение о том, что такое освобождение тромбоксана А2 из агрегированных тромбоцитов в местах повреждения эндотелия может вызывать сужение сосудов, включая спазм больших коронарных артерий.

PGI2 (рис. 19.2) является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов, и было показано, что он синтезируется микросомаль-ной фракцией гомогенатов кровеносных сосудов.

PGI2 обладает двумя важными фармакологическими свойствами, которые обусловливают противодействие PGI2 тромбоксану А2; дело в том, что PGI2 является наиболее мощным из всех известных в настоящее время ингибиторов агрегации тромбоцитов и, кроме того, расширяет сосуды. Предполагается, что в результате соприкосновения тромбоцитов с эндотелием нормальных кровеносных сосудов происходит высвобождение PGG2, субстрата для образования PGI2 (рис. 19.2); действие этого механизма способствует предотвращению агрегации тромбоцитов и сужению кровеносных сосудов. Если же тромбоциты вступают в соприкосновение с эндотелием кровеносных сосудов, который имеет разрывы или повреждения вследствие патологических изменений, то из-за недостаточной концентрации фермента, катализирующего образование простацнк-лина PGI2, количество последнего снижается; при этом агрегирующее действие тромбоксана А2, который синтезируется из эндо-

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

829

пероксида, должно превалировать над антиагрегирующим действием PGI2, что приводит к тромбозу и местному спазму сосудов.

Отметим, что у крыс со спонтанной гипертонией, обследованных в предгипертензивном периоде, нарушения почечного катаболизма достигали уровня, характерного для взрослых животных, еще до повышения артериального давления и сопровождались увеличением содержания почечных простагландинов. Очевидная неспособность разрушать простагландины, приводящая к поражению почек, рассматривается как один из этиологических факторов в этой экспериментальной модели гипертонии у животных.

19.4.4. Действие на водно-электролитный обмен

Все изученные простагландины усиливают ионный поток через эпителиальные мембраны. Введение PGE] или PGA] в почечную артерию собак увеличивает объем мочи и выделение Na+, К+ и С1_. Напротив, сообщалось, что местное образование PGE2 в почке подавляет выведение Na+ и рассматривается как возможный фактор в этиологии почечной гипертонии (см. выше). Возможная роль простагландинов как гормонов, участвующих в регуляции выведения натрия с мочой, обсуждается в гл. 35.

19.4.5. Действие на нервную систему

Простагландины присутствуют в нервной ткани и освобождаются при раздражении периферических нервов. Введенные простагландины повышают температуру тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие и являются антагонистами противо-судорожных препаратов. Простагландины модулируют действие адренергических факторов, например норадреналина (гл. 45), и являются антагонистами некоторых эффектов этих катехоламинов.

19.4.6. Действие на желудочно-кишечный тракт

Простагландины тормозят желудочную секрецию, но стимулируют секрецию поджелудочной железы и секрецию слизи в кишечнике, а также заметно усиливают моторику кишечника. Стимулируя кишечную аденилатциклазу, простагландины могут ингибиро-вать поступление Na+ в клетки слизистой оболочки, что сопровождается увеличением секреции С1~. Эти эффекты в сочетании с увеличением секреции Н20 и кишечной моторики являются основанием для развития вызываемой простагландинами диареи.

19.4.7. Влияние на репродуктивную систему

Простагландины, особенно PGF2ct, стимулируют активность матки в период беременности; это нашло практическое применение при вызывании аборта, а именно изгнании плода и плаценты. Что-

830

III. МЕТАБОЛИЗМ

«бы вызвать аборт, требуются очень маленькие количества '.простагландинов, введенных внутривенно или непосредственно в полость матки. Как in vitro, так и in vivo PGF?a вызывают рассасывание функционирующего желтого тела и могут таким образом облегчать прерывание беременности, снижая уровень прогестерона в Плазме крови ( гл. 44 и 48).

19.4.8. Воздействия на бронхи, трахею и гладкие мышцы

Простагландины серии F вызывают сокращение, а простагландины серии ? раслабление мышц бронхов и трахеи у животных различных видов, в том числе у человека. Как PGEb так и PGE2 являются сильными бронходилятаторами при применении их в аэрозолях как людьми, так и животными, страдающими бронхо-спазмами. В противоположность этому PGF2a вызывает интенсивное сокращение бронхов и бронхоспазм.

Влияние PGF2a на гладкие мышцы матки было описано выше. В течение ряда лет было известно, что специфический модулятор, названный веществом, сокращающим аорту кролика (rabbit aorta contracting substance (RCS)), выделяется при анафилаксии в легких сенсибилизированных морских свинок. Недавно установили, что это вещество является смесью PGG2, PGH2 и тромбоксана А2, причем большая часть RCS-активности связана именно с тромбо-ксаном А2. Согласно существующему мнению, выделение RCS контролируется декапептидом, который стимулирует образование эн-допероксидов PG и тромбоксана А2 путем ускорения освобождения арахидоновой кислоты из легочной ткани. Стероидные противовоспалительные средства блокируют это освобождающее действие (разд. 19.2) и таким образом предотвращают образование эндопе-роксидов и тромбоксана А2 в противоположность аспирину и близким к нему негормональным антивоспалительным лекарствам, которые непосредственно ингибируют активность циклооксигеназы (разд. 19.2).

19.4.9. Воспалительное действие

Введение простагландинов подопытным животным увеличивает воспалительную реакцию, вызванную, например, гистамином. Простагландины, образуемые в местах, связанных с повреждением, ожогами или вредными воздействиями, ведут себя как медиаторы воспалительной реакции. Способность таких агентов, как аспирин или другие лекарства, тормозить воспалительную реакцию, связана с их ингибирующим действием на простагландинсинтазу (разд. 19.2).

19. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Ill

831

19.4.10. Иммунное действие

Ингибирующее действие простагландинов на иммунный ответ объясняется тем, что активация антигенами тимусзависнмых лимфоцитов, имеющая значение в иммунологическом ответе (гл. 47), ингибируется PGE]. В противоположность этому сообщалось, что PGE] усиливает иммуногенность клеток селезенки как in vivo, так и in vitro. Кроме того, макрофаги, которые в иммунологических реациях функционируют в тесном взаимодействии с лимфоцитами, изменяя их активность, также продуцируют и секретируют простагландины типа Е. Изучению роли простагландинов в модуляции иммунных реакций придается все большее значение. Предполагают, что продукция простагландинов злокачественными клетками (см. выше) может иметь отрицательные последствия для иммун-лой системы организма-хозяина и, таким образом, может затруднить иммунно-терапевтические подходы к лечению новообразова-.ний у человека.

19.4.11. Воздействия на кожу

Воспалительные влияния простагландинов, описанные выше, частично являются результатом их способности вызывать местное увеличение секреции гистамина. Кроме этого, простагландины увеличивают проницаемость кожи и вызывают местную гиперемию, обусловленную их свойством расширять кровеносные сосуды (см. выше).

19.4.12. Влияние на глаза

Простагландины вызывают мейоз и увеличение внутриглазного давления при прямом введении в глаза подопытных животных.

19.4

страница 59
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)