Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

переносчик Ci-групп. Фолат восстанавливается в форму кофермента (тетрагидрофолат) в реакции, катализируемой дигидрофолат-ре-дуктазой. Фермент из бактериальных источников, по-видимому, имеет Л1~15 000—18000, а из печени млекопитающих (бык) ?? 22 000. Кофактором обоих ферментов является NADPH.

L-серин -j- тетрагидрофолат

глицин -f- №>10-метилентетрагидрофолат

?

?2?

О ? СООН

II I I

С—?—сн—сн2—сн2—соон

он ?

гпетрагиЭрофолиевая кислота

23—1358

890

III МЕТАБОЛИЗМ

В последующих превращениях участвуют атомы азота в 5- и 10-положениях. При образовании глицина схема реакции следующая:

СН, I 2 ?

серии + .НС—СН,—?— —- глицин +

Н ^СН2 тетрагиВрофолат N5,lc- метилентетрагийрофолагп

^активный формальйегиВ)

По-видимому, перед переносом ?-углерода серина на тетрагидро-фолат HiN-rpynna аминокислоты связывается в активном центре с пиридоксальфосфатом в виде шиффова основания; после переноса одноуглеродного фрагмента происходит гидролиз шиффова основания, в результате освобождается глицин. ?5· 10-метилентетрагидро-фолиевая кислота может окисляться NADP+ с образованием N5,10-метенилтетрагидрофолата; реакция катализируется ?5· 10-метилен-тетрагидрофолат-дегидрогеназой.

NADP*

мегпиленгпетрагиЭро-фолат

СН

-метенил тетрагиВро-фопагг.

При гидролизе ?5· 10-метенилтетрагидрофолата образуется N10-формилтетрагидрофолат, который является донором формильной группы во многих реакциях биосинтеза. Обратимая реакция гидролиза катализируется ?5· 10-метенилтетрагидрофолатциклогидрола-зой.

Ы10-Формилтетрагидрофолат может образоваться также непосредственно из муравьиной кислоты за счет гидролиза АТР в реакции, катализируемой формилтетрагидрофолат-синтетазой:

? сн=о I I

НСООН + АТР + — СН,—N--> —СН,—?— + ADP -j- ?,

?? " ю

Фермент, катализирующий эту реакцию, обнаружен в печени голубя, в эритроцитах человека, а также у микроорганизмов. Эта реакция объясняет, каким образом углерод введенной в организм Н14СООН появляется в соединениях, образующихся нз Ы10-формил-тетрагидрофолата.

21. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. II

891

Н4-фо|тат + серин формиминоглицин формиминогпутаминовая кисло-

глицин

Ч У

N -формимино-Н^-фопат

Ns- метил-Н4-фопат

?5·10- мети ленНгфолат

НСНО + Н4-фолат

формилглутаммвиав кислот»

?,0-???«?.?-?,-????8]? ; ли»

АТР

формиат- Н,- фолат

Рис. 21.2. Взаимоотношения между различными Сгпроизводными тетрагидрофо-лиевой (Н4-фолат) кислоты. / — формиминоглицин-формимино-трансфераза; 2 — формиминоглутамат-формимино-трансфераза; 3 — М5-формиминотетрагидрофолат-циклодезаминаза; 4 — Ы5-формилтетрагидрофолат-изомераза (циклодегидраза); 5 — формилглутамат-формилтрансфераза; 6 — формилтетрагидрофолат-синтетаза; 7 — №°-формилтетрагидрофолат-деацилаза; 8 — №'10-метеиилтетрагидрофолат-циклогидролаза; 9 — Ы5-формилтетрагидрофолат-изомераза; 10 — №-10-метилен-тетрагидрофолат-дегидрогеназа; 11 — №10-метилентетрагидрофолат-редуктаза; 12 — L-серин-трансоксиметилаза.

В некоторых реакциях формильная группа переносится непосредственно от метаболита в №-<положение тетрагидрофолиевой кислоты. В таких случаях должна осуществляться требующая АТР вторая реакция, приводящая к образованию №¦ 10-метилтетрагид-рофолиевой кислоты, которая затем либо превращается в ?10-???-иэводное, либо восстанавливается в №¦ 10-метиленпроизводное. В ограниченном числе случаев тетрагидрофолиевая кислота может акцептировать формимидоильную группу —CH = NH по №-положе-нию. Образующееся №-форминпроизводное при действии цикло-деаминазы превращается в ?5· '"-метенилпроизводное, которое используется далее по известным путям. Таким образом, тетрагидрофолат служит переносчиком одноуглеродных единиц, находящихся На трех уровнях окисления, а именно —СН3, —СН2ОН и —СНО (соответствующих метанолу, формальдегиду и муравьиной кислоте), а также формимидоильной группы —CH=NH. Взаимоотношения между Ci-производными тетрагидрофолиевой кислоты приведены на рис. 21.2.

Три из числа рассмотренных выше ферментов, а именно N10-формилтетрагидрофолат-синтетаза, ?5· 10-метилентетрагидрофолат-дегидрогеназа и ?5· 10-метилентетрагидрофолат-циклогидролаза мо-

23*

892

III. МЕТАБОЛИЗМ

гут быть выделены в индивидуальном состоянии из бактериальных источников. Однако показано, что в печени овцы эти три фермент-состоит из двух, по-видимому, идентичных субъедиииц. Предпола-ные активности принадлежат одному белку; "он имеет ? 213 000 и /ается, что у дрожжей эти три ферментные активности также принадлежат одному структурному комплексу, поскольку мутации приводят либо к утрате, либо сильному снижению всех трех видов активности.

Другой ферментный комплекс был выделен из печени свиньи; он состоит из субъединиц одного типа и, по-видимому, катализирует две реакции: перенос формиминогруппы с формиминоглутамата (рис. 21.2, реакция 2) и формнминотетрагидрофолат-циклодезами-назную реакцию (рис. 21.2, реакция 3).

Как было отмечено выше (разд .21.4.28), первичным источником одноуглеродных единиц является серии (см. реакцию, катализируемую серин-трансоксиметнлазон, разд. 21.4.27). В печени крысы этот фермент распределен примерно поровну (в виде соответствующих изоферментов) между митохондриями и цитозолем. Фолат ' итетрагидрофолат находятся как в митохондриях, так и в цитозо-~ле, однако переноса фолата через внутреннюю мембрану митохондрий, по-видимому, не происходит. В то же время глицин и серии, ¦вероятно, легко транспортируются через эту мембрану. Поскольку -серин-трансоксиметнл — трансферазы митохондрий и цитозоля ка-'талнзируют перенос одноуглеродных единиц, было высказано' предположение, что они обеспечивают перенос этих единиц через внутреннюю митохондриальную мембрану, создавая челночный меха--'низм переноса. Его можно сопоставить с другими челночными механизмами переноса через внутреннюю митохондриальную мембра-1ну, например с механизмом переноса восстанавливающих эквивалентов, осуществляемым цитоплазматическим и митохондриальным ¦ пзоферментами малатдегидрогеназы.

" Тесное переплетение метаболических реакций, в которых участвуют производные тетрагидрофолиевой кислоты (рис. 21.2), осуществляется также в ряде других рассматриваемых ниже метаболических процессов и в ходе метаболизма пуринов и пиримидинов -(пь 24); это свидетельствует о биологической важности фермента

•дигидрофолат-редуктазы. Активность этого фермента является определяющим фактором, обеспечивающим образование достаточных

г-количеств ключевого носителя одноуглеродных единиц — тетрагид-

¦рофолиевой кислоты. В связи с этим важным обстоятельством является сильное и специфическое конкурентное ингибирование этого фермента структурными аналогами его субстрата (дигидрофолие-вая кислота); эти ингибиторы образуют группу антагонистов фолиевой кислоты (антифолиевые агенты), которая находит применение в клинике для ограничения быстрой пролиферации определен-

-ных типов опухолевых клеток (разд. 8.6).

21. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. I]

893

21.4.2.9. Происхождение метильных групп

Метиленовая группа ?5· 10-метилентетрагидрофолата является источником метильных групп при синтезе как метионина, так и ти-мина. Восстановление ?5· 10-метилентетрагидрофолата катализируется флавопротеидом — ?5· 10-метилентетрагидрофолат-редуктазой (реакция И, рис. 21.2)

№>10-метилентетрагидрофолат -f- NADH + H+ -t > ч " №-метилтетрагидрофолат -(- NAD+

Образование №-метилтетрагидрофолата в приведенной выше реакции обеспечивает путь образования de novo метильных групп не только метионина и тимина, но также и ряда других соединений, например ходина, саркозина и диметилглицина. При синтезе этих соединений происходит перенос метильной группы от №~ме-тилтетрагидрофолата. Роль кобамида и механизм этого трансметилирования рассмотрены в гл. 50 (см. витамин Bi2).

21.4.2.10. Переметилирование

Перенос метильной группы метионина на соответствующие акцепторы в ходе реакции, называемой трансметилированием, имеет важное метаболическое значение. При деметилировании метионина образуется гомоцистеин. Активной формой метионина, которая функционирует в реакциях метилирования, является S-аденозил-метионин

t-меши-онйн + АТР

HX-S

сн

+ РР4 + Р»

он он

g-вЭеноэилметионин

— сульфониевая форма метионина, свободная энергия расщепления которой сравнима со свободной энергией гидролиза АТР. Синтез S-аденозилметионииа катализируется метионин-аденозилтранс-феразой, широко распространенным ферментом, который был выделен в очищенном виде из печени. Эта синтетическая реакция

894

III. МЕТАБОЛИЗМ

уникальна для биологических систем, поскольку она является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три фосфата АТР (в виде фосфата и пирофосфата). Детальный химический механизм реакции не выяснен. Соответствующими специфическими метилтрансфе разами (метилфе разами) метильная группа S-аденозилметионина может быть перенесена, например, на гуанидиноуксусную кислоту с образованием креатина, на фосфа-тидилэтаноламин с образованием фосфатидилхолина или на амид никотиновой кислоты с образованием ?'-метилникотинамида (гл. 50). В каждом случае другим продуктом, образующимся из S-аденозилметионина, является S-аденозил-l-гомоцистеин, который далее расщепляется на аденозин и гомоцистеин (рис. 23.3).

У растений (которые способны образовывать гомоцистеин de novo) метионин синтезируется путем метилирования гомоцистеина за счет метильных групп, образующихся de novo. У животных может осуществляться следующий путь образования метионина. Холин, освобождающийся из фосфатидилхолина, окисляется в две стадии до бетаина; затем происходит трансметилирование на гомоцистеин с образованием метионина:

+ FAD + NAD+

(CH3)8N—СН2—СНаОН -* (CH3)3N—CH2—СНО ->

холин бетаинальдегид

-- (CH3)3N-CH2-COO- (1)

бетаин

NHa

+ I (CH3)3N—СН2—СОО- + HS—СН2—СН2—СН—СООН -*¦

бетаин гомоцистеин

NH2

-у (CH3)2N—СН2—СООН + Н3С—S—СН2—СН2—сн—соон (2)

диметилглицин метионин

Если держать крыс на диете, лишенной метионина, но добавлять к ней гомоцистеин (в виде гомоцистина), то в результате осуществления приведенны

страница 72
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(15.11.2019)