|
|
Основы биохимии. Том 2ин) —^-.глицин. 918 III. метаболизм холин метионин S-аОенозилметионин vjjjj^ бетаинальЭегиЗ бетаин гомоцистеин +¦ п^-метил-Нгфолат Эиметилглицин креатин, Б-аоенозилгомоцийтеин холин и т.Э. N5,10- метилен-Н.-фолат^монометилГлИЦЯ1 /»л ^_пйровинограЭна^ 2 кислота ¦ серии ¦ (? глицин Рис. 22.1. Некоторые аспекты метаболизма метильных групп. Н4-фолат — тетрагид- рофолиевая кислота. Конечная судьба Q-единиц у животных не вполне ясна. При введении животному метионина или саркозина, меченных 14С по •метальным группам, изотоп попадает в ожидаемые положения рассмотренных выше соединений. Однако значительная доля введенного изотопа появляется также в виде 14С02 — это окончательный .вид меченого углерода: лишь небольшое количество его выделяется с мочой в составе креатинина, Ы'-метилникотинамада и т. д. В метаболизме животного не обнаружена реакция, в результате которой происходит прямое превращение углерода Ci-произ-водного тетрагидрофолиевой кислоты в двуокись углерода, однако у других организмов это главный путь метаболизма Срединиц. Наиболее вероятный путь окисления Ci-единиц в С02 — рекомбинация N5- 10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с глицином, приводящая к образованию серина (разд. 21.4.2.6), который далее при действии сериндегидратазы (разд. 23.2.5) превращается в пирови-ноградную кислоту. При окислении пировиноградной кислоты в цикле лимонной кислоты из углерода, ранее входившего в состав Ci-пула, образуется С02. Некоторые рассмотренные процессы приведены на рис. 22.1, а также на рис. 21.2. 22.4. Синтез порфиринов Структурные особенности порфиринов и функции некоторых специфических классов порфиринов в процессах биологического окисления рассмотрены в гл. 12. 22. метаболизм аминокислот. III 919 Сведения о реакциях биосинтеза порфиринов были первоначально получены в исследованиях, в которых следили за синтезом меченного изотопами протопорфирина гемоглобина либо после введения экспериментальным животным (а также людям) меченого глицина, либо в опытах in vitro путем инкубации содержащих ядра эритроцитов (кур или уток) или их гемолизатов с меченным изотопом глицином. 22.4.1. Синтез протопорфирина Первая стадия в последовательности реакций, ведущих .к синтезу протопорфирина, непосредственного предшественника гема, катализируется ?-аминолевулинат-синтазой. Очищенный фермент {?? 3+5-105) из печени крысы абсолютно специфичен к субстратам — глицину и сукцинил-СоА; кофакторами его являются пири-доксаль-5'-фосфат и Mg2+ (рис. 22.2). Глицин реагирует со связанным с ферментом кофактором, образуя шиффово основание; в результате стабилизации анионом ?-углеродный атом глицина становится более сильным нуклеофилом. Далее следует нуклео-фильная атака на сукцинил-СоА и образуется связанная с ферментом и-амино^-кетоадипиновая кислота; при декарбоксилировании последней образуется ?-аминолевулиновая кислота. Как ?-аминолевулинат-синтаза, так и ?-аминолевулинат-дегид-ратиза (см. ниже) являются регулируемыми ферментами; они ин-гибируются гемом, гемоглобином и другими гемопротеидами. б-Аминолевулинат-синтаза, катализирующая первую реакцию рассматриваемого лути, является ферментом, определяющим скорость всего процесса; она сама претерпевает быструю деградацию, период ее полураспада (в печени млекопитающих) около 1 ч. После введения аллилизопропнлацетамида количество этого фермента в печени может увеличиться почти в 50 раз; это приводит к экспериментальной порфирии, которая напоминает заболевание человека — острую перемежающуюся порфирию (гл. 32). У таких больных активность фермента повышена; заболевание наследуется по аутосомному рецессивному типу. Имеются данные о том, что некоторые лекарственные препараты и гормоны, особенно метаболиты стероидных гормонов с избирательно насыщенным кольцом А (гл. 45), также индуцируют синтез печеночной ?-амннолевулинат-синтазы. Репрессорное действие гема на синтез фермента проявляется, по-видимому, либо на посттранскрипционной стадии, либо иа стадии транскрипции. У растений ?-аминолсвулиновая кислота образуется пе из глицина исукцинил-СоА, а из глутаминовой кислоты; при этом используется целиком се 5-углерод-ный скелет. Имеются данные, что промежуточным продуктом является а-кетоглутарат, образующийся из глутамата в результате переаминирования. Гипотетиче- 920 III. МЕТАБОЛИЗМ C-H Е+рн2с^д. он ? ? + H2N—СН2—СООН пириЭоксаль- \ — QH 5-фосфагп н—c=n—сн2—соо-он J5 h-c-n—сн,—соо- он сн3 шиффово основание,, связанжэе с ферментом N сня /с- ? ? ? ?—c=n—сн—соо- ХРН. (сн2)2 s+c=o-.-Mg2T ?—ciPc—?- У г -рн,с о ii с- ^№2сХон XX СоА сукцинил-СоА ? с-^он I сн, I сн. -рн,с. ?" СН, с=о I сн, I ??2 У-аминолевцлинова»; кислота Рис. 22.2. Предполагаемый механизм действия б-аминолевулинат-синтазы. В качестве катиона указан Mg2+; однако вместо него могут функционировать также Мп2+ и Со2+ (эти катионы менее активны). Благодаря участию в реакции катионов нуклеофильная атака полуацетали становится более эффективной, что ускоряет образование шиффова основания с глицином; катионы могут также активировать последующую конденсацию либо путем увеличения положительного характера карбонильной группы тиоэфира сукцинил-СоА, либо путем экранирования отрицательного заряда атакующего нуклеофила. Образование б-аминолевулиновой кислоты завершается на стадии ее освобождения из связи с ферментом. ? — эте-рифицированный ортофосфат. 22. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill 921 ский иитермедиат между а-кетоглутэратом и 6-аминолевулинатом,— а именно ?,?-диоксовалерат, из которого при переаминировании мог бы образоваться рассматриваемый продукт, до настоящего времени не идентифицирован. В реакции, катализируемой Ь-аминолевулинат-дегидратазой, при конденсации двух молекул б-аминолевулината образуется пор-фобилиноген. Фермент из печени быка был получен в кристаллическом виде; его ? 290 ООО, он состоит из восьми идентичных поли-поптидных субъединиц; он тормозится по принципу обратной связи гемом и упомянутыми выше гемсодержащими соединениями. г соон I сн, I CHj, ?—КН2 + 0==р сн, I ??, I соон I сн, ? -?,? и соон I сн, ? - сн. =с соон ? — сн, I ??, I н ? ?--?+ I ir COOH соон j 1 сн» сн. ?» Q —с I —^_ I r COOH CH,. H—с— ? — NH, N I ? n2c CH, I 2 NH, II COOH I 04 CH, I z —C-OH I CH, / 2 NH, ir COOH I . соон сн: I I II COOH I COOH CH., ? ? - CH2 CH, I I 2 с-с II II С. /СН CH^N^ I I NH2 ? порфобилИНогеН Рис. 22.3. Механизм конденсации двух молекул ?-аминолевулииовой кислоты, приводящей к образованию порфобилиногеиа; ?—??2 обозначает дегидратазу б-аминолевулината и ее функциональную аминогруппу; I н II обозначают молекулы <5-амииолевулиновой кислоты, участвующие в реакции конденсации (см. текст). 25—1358 922 III. МЕТАБОЛИЗМ Механизм катализируемого дегидратазой образования порфобили-ногена приведен на рис. 22.3. Одна молекула ?-левулината образует шиффово основание с ферментом; затем следует нуклеофильная атака образовавшимся промежуточным анионом карбонильного углерода второй молекулы ?-аминолевулината. При альдольной 'Конденсации выделяется молекула воды, и свободная аминогруппа второй молекулы субстрата вытесняет аминогруппу фермента путем транс-реакции Шиффа; в результате образуется порфобилино-ген. 22.4.1.1. Превращение порфобилииогеиа в протопорфирин Путь превращения порфобилиногена в протопорфирин и процесс синтеза гема приведены на рис. 22.4. Поскольку в синтезе порфирина используются четыре молекулы порфобилиногена, все азоты порфирина имеют своим источником глицин. Исследования с применением изотопов показали, что в синтезе каждого порфи-ринового ядра используется восемь метиленовых углеродных атомов глицина. Из числа этих восьми атомов углерода четыре занимают положение 2 в каждом из пиррольных колец, т. е. они находятся в кольце рядом с атомом азота, другие четыре атома оказываются в метеновых мостиках между кольцами. Остальные 26 углеродных атомов порфиринового ядра поступают из сукцн-нил-СоА. Ферментные препараты, использующие порфобилиноген для синтеза порфирина, были выделены из растений, микроорганизмов и тканей животных. Синтез гема и хлорофилла осуществляется по общему пути, ведущему к образованию протопорфирина IX (рис. 22.4). Внедрение в последний железа, приводящее к образованию гема, катализируется феррохелатазой. У растений наряду с синтезом гема в протопорфирин IX внедряется магний, образуя магиийпротопорфирин, который в пластидах превращается в хлорофилл. Синтез протопорфирина начинается с конденсации четырех молекул порфобилиногена, катализируемой порфобилиноген-дезами-назой; при этом постулируется образование промежуточного соединения— полипиррилметана, который превращается в уропор-фирнноген I. Этот бесцветный хромоген может либо претерпевать аутоокисление, образуя один из мочевых пигментов — уропорфн-рин I (рис. 22.4), либо декарбоксилироваться, образуя копропор-фириноген I, который в свою очередь может окисляться в копро-порфирин I. Возможен также другой путь превращений полипиррилметана; в присутствии изомеразы может образоваться уропор-фирииоген III, который сходным образом может превратиться в уропорфирин III, копропорфириноген III или копропорфирин III. Копропорфириноген III в результате окисления и декарбоксили- 22. .МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill 923 соон ? ноос сн, нгс сн2 ?? порфооилиногея I порфабилиноген-J Йсэаминаза «опропорфирин 1U кспропорфирмноген 111 копропорфириноген I гюпропорсрир I оксидаэа Тратопорфирин Ш [???) гем Рис. 22.4. Путь синтеза гема и других порфирннов нз порфобилиногена. А — уксусная кислота; ? — пропионовая кислота; ? — метил; V — внннл. 25* 924 III. МЕТАБОЛИЗМ рования может превратиться в протопорфирин III (IX). Ферменты, выделенные из печени быка, синтезируют преимущественно порфирипы III серии. При синтезе тема внедрение железа происходит после з |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |