|
|
Основы биохимии. Том 2авершения синтеза протопорфирина III (рис. 22.4). Железосодержащие соединения уропорфирина или копропорфирина в природе не обнаружены. Экстракты ядерных эритроцитов птиц катализируют in vitro образование гемоглобина или миоглобина из протопорфирина, Fe2+ и либо апогемоглобина, либо апомиоглобина соответственно; эта реакция катализируется феррохелатазой. Образование гема может осуществляться также in vitro неферментативным путем из солюбилизированного протопорфирина и двухвалентного железа. В незрелые клетки костного мозга железо поставляется трансферрином (гл. 29). Все аэробные клетки синтезируют собственные гемопротеиды. В костном мозге кролика гем и глобин в норме синтезируются с одинаковыми скоростями; при этом гем сразу же связывается со вновь синтезированными пептидными цепями. Однако скорости этих двух синтетических процессов не являются взаимозависимыми; можно изменить скорость только одного из процессов, не влияя на другой. 22.5. Декарбоксилирование аминокислот Декарбоксилазы аминокислот широко распространены в природе; у всех этих ферментов, за исключением одного, который катализирует декарбоксилирование гистидина (разд. 22.5.3.1), в качестве кофермента функционирует пиридоксальфосфат. Декарбоксилазы катализируют отщепление карбоксильной группы в виде С02. Механизм реакции включает образование шиффова основания между ииридоксальфосфатом и аминокислотой с последующим декарбоксилированием, при котором протон среды замещает углерод карбоксильной группы, связанной с ?-углеродным атомом. Равновесие сильно сдвинуто вправо, как показано ниже: R—СН2—CHNH2—СООН ->- R—СН2-СН2Ш2 + С02 Некоторые метаболически важные декарбоксилазы ?-аминокислот рассмотрены ниже. 22.5.1. у-Аминомасляная кислота ?-Аминомасляная кислота, выполняющая в мозге важную физиологическую роль (гл. 37), образуется в этом органе в результате действия ь-глутамат-а-декарбоксилазы НООС—СН2—СН2—CHNH2—СООН ->· НООС—СН2—СН2—CH2NH2 + СОа глутаминовая кислота ?-аминомасляная кислота 22. .МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill 925 В ходе последующего метаболизма ?-аминомаеляная кислота вступает в реакцию переаминирования с ?-кетоглутаратом, в результате образуется янтарный полуальдегид. Последний окисляется до сукцината, который вступает в цикл трикарбоновых кислот. 22.5.2. ?-Аланин Единственной ?-аминокислотой, имеющей физиологическое значение, является ?-аланин. Он содержится во многих тканях и в плазме в свободном виде, а также как фрагмент карнозина и ансерина (разд. 22.1.2.1) и в составе кофермента А как фрагмент пантотеновой кислоты. Судя по структуре ?-аланина, можно предполагать, что он образуется при декарбоксилировании аспарагиновой кислоты. Соответствующий фермент действительно имеется у некоторых микроорганизмов. У животных часть ?-аланина образуется при деградации пиримидинов (разд. 24.2). Альтернативным и, по-видимому, наиболее важным является следующий путь: —2Н CH3CH2CoSCoA ч= пропнонил-СоА НОСНаСг^СООН ?-оксипропиоиовая кислота Выделенная из микроорганизмов в кристаллическом виде ас-партат^-декарбоксилаза катализирует ?-декарбоксилирование аспартата с образованием а-аланина NH2 NH2 I -со2 I НООССН2СНСООН ->- CHgCHCOOH аспарагиновая кислота аланин Этот фермент (М 660 000) состоит из 12 субъединиц, каждая из которых связывает молекулу пиридоксальфосфата. 22.5.3. Декарбоксилирование ароматических аминокислот Неопецифическая декарбоксилаза ароматических /.-аминокислот из тканей животных катализирует декарбоксилирование гистидина, тирозина, триптофана, фенилаланина, 3,4-диоксифенилала- +№,0 —СоА CH,=CHCOSCoA HOCHXHXOSCoA акрилил-СоА ?-оксипропиоиил-СоА NH2 переаминированне j ==> OHCCH2COOH „ —" CH2—CH2—COOH малоновый ?-аланик полуальдегид 926 III. МЕТАБОЛИЗМ пина и 5-окситриптофана. Кроме того, имеются, по-видимому, декарбоксилазы, специфичные для некоторых ароматических аминокислот; вклад этих ферментов в процессы декарбоксилирования остается неясным. 22.5.3.1. Гистамин Неспецифическая декарбоксилаза ароматических аминокислот имеет низкую активность по отношению к гистидину. Специфичный фермент, имеющийся в тучных клетках — основном месте образования гистамина, является, вероятно, главным катализатором декарбоксилирования гистидина. Во многих других тканях, например легких, печени, мышцах и слизистой желудка, содержание этого амина также высокое вследствие его синтеза in situ. Гистамин является мошным сосудорасширяющим агентом и при достаточно высоких концентрациях может вызывать сосудистый коллапс. Образование его происходит при травматическом шоке, а также в зоне воспалительного процесса. Гистамин стимулирует секрецию в желудке как пепсина, так и кислоты и применяется для исследования функции желудка. Диаминоксидаза — широко распространенный фермент — превращает гистамин в соответствующий альдегид и NH3; часть неразрушенного гистамина экскретн-руется с мочой в виде ?-ацетильного и М'-метильного производных; последнее является главным метаболитом гистамина у человека. Дикий штамм Lactobacillus 30а продуцирует активную гистидиндекарбоксил-азу (М 380 000), содержащую пять легко разделяемых субъедиииц, причем каждая состоит из двух цепей. Большая цепь содержит необходимую для катализа пирувоильную группу (образующуюся из серина), блокирующую ?-концевой остаток фенилаланина. Мутантный штамм этого микроорганизма продуцирует каталитически неактивный профермент, также имеющий ? 380 000 и содержащий пять, по-видимому, идентичных субъединиц, но не имеющий пирувоильных групп. Этот профермент стабилен при рН ниже 6,5; в условиях инкубации при 37 °С и рН 7,6 он превращается в активный фермент. Кристаллический профермент активируется ??4 или К+. При активации не происходит освобождения аминокислот или пептидов. В ходе активации с одинаковыми скоростями протекает ряд процессов: возрастание ферментативной активности, появление характерной двухцепочеч-ной структуры активного фермента, образование пирувоильных остатков и освобождение стех неметрических количеств ??3. В проферменте (но не в активном ферменте) имеется уникальный пептид с последовательностью Thr-Thr-Ala-Ser-Ser-Phe. Поскольку на С-конце малой цепи активного фермента находится последовательность Thr-Ala-Ser, а на ?-конце большей цепи находится пирувоил Phe, то превращение профермента в активный фермент можно схематически представить следующим образом: /Ser-Ala-Thr-Thr- Clu-Ser-NH2\ ?2? ??3 /нООС-Ser-Ala-Thr-Thr- ¦ Glu-Ser-NH2Y \Ser-Phe...............Tyr-COOHJ ?*'pH 76 \™руБоил -Phe..................Tyr-COOHД Природа мутации, приводящей к накоплению мутантом Lactobacillus профермента, а не активного фермента, неизвестна. 22. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill 927 22.5.3.2. Окситирамин и родственные соединения Специфичная гидроксил аза, называемая тирозиназой, катализирует гидроксилирование тирозина в печени и меланинобразую-щих клетках с образованием 3,4-диоксифеиилаланина (ДОФА). Последний затем декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических аминокислот, в результате образуется диоксифенилэтил-амин (о-окситирамин или дофамин), являющийся промежуточным соединением при образовании меланина (рис. 22.5). Декарбокси-лаза имеется в почках и ткани надпочечников, а также в симпатических ганглиях и нервах. В печени активность неспецифической декарбоксилазы ароматических аминокислот ингибируется ДОФА, в то время как активность декарбоксилирующего фермента в других упомянутых выше тканях не изменяется при введении ДОФА. Это может иметь определенное значение, поскольку есть наблюдения, согласно которым эффективность l-ДОФА, широко применяемого в настоящее время при лечении болезни Паркинсона, увеличивается при систематическом введении. В результате ингибирования декарбоксилазной активности в печени и отсутствия подобного действия на фермент в мозге в этом органе происходит декарбоксилирование больших количеств l-ДОФА в дофамин — нейромедиатор ингибирующего типа, который, как полагают, является эффективным терапевтическим средством при болезни Паркинсона. У людей и крыс после введения окситриптамина наблюдается выделение с мочой 3,4-диоксифенилуксусной кислоты и 3,4-диокси- но но—( \—с но \_v NH, HO—Ч ;—сн,—CH—COOH Виоксифгнилаланин (ДОФА) ? ? ??, Но—/ \-сн,—CH-COOH птироэин гомопротокагпеховая кислота НО —? V-CH,-CH2 -> HO—f \—1 ??. сн3о НО—^ —СН2—СООН гомованилиновэя jio а НО ?? но—^ у—сн. окситирамин (ЭоФэмин) 3.4 - биоксифени лэтанол 1 сн,о НО- СН—СН.ОН З-метокси-4-оксифенилэгпанол Рис. 22.5. Образование и превращения окситирамина и родственных соединений. 928 III. МЕТАБОЛИЗМ фенилэтанола, а также их метилированных производных — гомо-ванилиновой кислоты и З-метокси-4-оксифенилэтанола соответственно. Строение этих соединений приведено на рис. 22.5. ДОФА является также предшественником при биосинтезе нор адреналина и адреналина (гл. 45) и при образовании меланина (разд. 23.2.11.1). 22.5.3.3. Производные триптофана Декарбоксилаза ароматических аминокислот печени мало активна по отношению к триптофану. Образующийся продукт трипт-амин не обладает специфическим действием, но после окисления моноаминоксидазой образуется альдегид, который легко окисляется альдегидоксидазой в индолуксусную кислоту. Это соединение в небольших количествах имеется в нормальной моче, его экскреция увеличена у больных пеллагрой. Однако главный путь образования индолуксусной кислоты как в растениях, для которых она является ауксином (гормоном роста растений), так и у животных — это окислительное декарбоксилирование индолпиро-виноградной кислоты, образующейся из триптофана в результате переаминирования. Триптофан также подвергается гпдроксилированию в 5-окси-триптофан триптофан-5-монооксигеназой, находящейся в мозге. Фермент нуждается в восстанавливающем кофакторе — тетрагид-роптеридине, который образуется в процессе реакции гидроксилирования, подобно тому как это происходит при функционировании фенилаланин-гидроксилазной ферментной системы в печени (разд. 2 |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |