ри этом следует, однако, отметить, что как цистатионин-синтаза, такицистатионаза являются пиридоксальфосфатзависимыми ферментами. Генетическая дефектность апофермента может проявляться как в уменьшении эффективности связывания кофермента, так и в неспособности холофер-мента катализировать реакцию.

Гомоцистинурия возникает в результате нарушений метаболизма гомонистеина, связанных с одним из 'наследственных дефектов,

23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV при котором замедляется протекание №-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин — метилтрансферазной реакции (разд. 21.4.2.8). Возможны следующие причины: 1) дефект в синтезе апофермента,

2) недостаточный синтез субстрата — метилтетрагидрофолата,.

3) неадекватная концентрация активной формы кофермента — метил-витамина ??2 (гл. 50) и 4) недостаточная активность ?5· 10-ме-тилентетрагидрофолатредуктазы (разд. 21.2.4.9). Поскольку фермент необходим для синтеза метилтетрагидрофолата, в последнем случае возникает, вероятно, «вторичный» недостаток субстрата для метилтрансферазной реакции.

23.2.8. Метионин

Некоторые из главных реакций метаболизма метионина приведены на рис. 23.3. Наиболее важные пути метионина в метабо-

М5-тлегпилтегть рв и о гсоли-доая лислота

-МЕТИОНИН ¦

переаминированне

-tf," И emo мет иол масляная кислота

^ppi4 ?

S-аЭеНози л метионин ¦

ос-кегпомасляная кислота + CH3SH 2-амино-4-оутиролакгпон 4- 5-метилтиоаЭенозик

у акиспторЫ

мет и в

акцепторы

5'-метилтнорибозо^ Ьфосфэгп ~ аЗенИг?

S - аВеноэилгомоцистеин

аЭенозин

• гомоцистеин

цистатионин

??-гяето масляная кислота + NH -,

гомоцисглиН

сЛ-гсетомаслянвя кислота + H->S SO ?

¦ пропионил СоА —СОч

гомосерин -

-??-кегпомасляная кислота +??3

цистпёин--·--¦--9- SO^-"

Рис. 23.3. Некоторые реакции метаболизма метионина

946

III. МЕТАБОЛИЗМ

лизме следующие: 1) использование для синтеза белка, 2) превращение в S-аденозилметионин ¦—главный донор метильных групп (разд. 21.4.2.9) и 3) превращение (в процессе пересульфурирова-ния) в цистатионин, цистеин и другие серосодержащие соединения. Два последних пути взаимосвязаны: метионин превращается последовательно в S-аденозилметионин, S-аденозилгомоцистеин и гомоцистеин. Последний может необратимо превращаться в цистатионин, который расщепляется до ?-кетомасляной кислоты и цистеина (разд. 21.4.2.3). Окислительное декарбоксилирование а-ке-томасляной кислоты приводит к образованию прошюнил-СоА, последующий метаболизм которого был рассмотрен выше (разд 17.5.9).

Метионин может непосредственно превращаться в а-кетобути-рат, NH3 н метилмеркаптан; процесс такого типа был показан на ферментных препаратах из бактерий и печени. Сначала метионин в результате переаминирования превращается в а-кето-у-мет.ил-тиомасляную кислоту, из последней затем образуются а-кетобути-рат и метилмеркаптан.

У млекопитающих дополнительный путь катаболизма S-адено-зилметионина катализируется 5'-метилтиоаденозин-фосфорилазой. Этот путь представляет собой двухстадийную реакцию; вначале образуется 2-амино-4-бутиролактон и 5'-метилтиоаденозин (последний образуется также при синтезе спермидина, в этом синтезе участвует 5-аденозилметионнн, рис. 22.7). Метилтиоаденозин расщепляется затем на 5'метилтиорибозу-1-фосфат и аденин.

NH,

?

с

N

С

НС

с

сн

N

N

2 амино-^-ецтиролактоН +Н.О

NH,

ОН ОН

5'- мстилтиоаЭенозин

NH,

НОСН2—СН2—СН—СООН

гомосерин

ОН ОН

Каталитический комплекс, вероятно, состоит из двух ферментов— S-аденозилметионин-алкилтрансферазы и метилтиоаденозин-фос-

23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV

947

форилазы. При гидролизе аминобутиролактона образуется гомосерин, который в результате реакции, катализируемой цистатиона-зой (разд. 21.4.2.3), превращается в ?-кетобутират и ??3.

23.2.9. Треонин

Известны три следующие реакции деградации треонина у млекопитающих: 1) превращение в ?-кетомасляную кислоту под действием серин-треонин-дегидратазы (разд. 21.4.3.1), 2) расшепление до глицина и ацетальдегида под действием треонин-альдолазы и 3) дегидрирование и декарбоксилирование с образованием амино-ацетона. Скорость первой реакции в печени увеличивается после скармливания треонина или инъекции кортикостероидов. Образующийся во второй реакции ацетальдегид, окисляясь до ацетата, является источником ацетил-СоА. Третья реакция катализируется ферментными препаратами из печени млекопитающих и земноводных; предполагаемым промежуточным соединением является" 2-амино-З-кетобутират, который, вероятно, претерпевает спонтанное декарбоксилирование. Аминоацетон превращается в 2-ке-топропанол под действием либо аминоксидазы, либо трансами-назы:

2-Кетопропанол превращается либо в пируват под действием де-гндрогеназы (NADP- или NAD-зависнмая), либо в D-лактат под действием глиоксалазы. Превращение, в ходе которого образуется аминоацетон, является важным путем метаболизма метионина у позвоночных.

Превращение треонина, ведущее через ?-кетобутират (первая из приведенных выше реакций) к пропионил-СоА, создает потенциальную возможность поступления трех (нз четырех) углеродных атомов треонина в глюкозу, в то время как в результате треоннн-альдолазной реакции два углеродных атома могут поступить в глюкозу (через глицин) и два углеродных атома — в кетоновые тела "(через ацетальдегид). Однако in vivo образования кетоновых тел из метионина не наблюдалось.

Треониндегидратаза из Е. coli аллостерически активируется АМР, а из Clostridia— ADP. Для последнего организма треонин может служить главным источником энергии роста; при этом нз треонина образуется пропиоиил-СоА (через стадию ?-кетоглутарата); далее происходит образование пропионилфосфата, а затем при участии ADP и ацилкиназы образуется АТР. Таким образом, накоптение ADP в клетках Clostridia увеличивает скорость первой (по-видимому, лимитирующей) реакции катаболизма треонина, обеспечивающей синтез АТР.

О

О II

СН3—С—СН2ОН -f NHS + н2о

СН3—С—CH2NH2 -f 02

аминоацетон

2-кетопропанол

¦948

III. МЕТАБОЛИЗМ

"23.2.10. Превращения валина, лейцина и изолейцина

Катаболическая судьба алифатических аминокислот с разветвленной боковой цепью — валина, лейцина и изолейцина имеет ряд ¦сходных черт. В результате первоначально происходящего переаминирования образуются соответствующие ?-кетокислоты; далее окислительное декарбоксилирование приводит к ацил-СоА-произ-водным, содержащим на один углеродный атом меньше, чем исходная аминокислота. Последующие реакции (для всех рассматриваемых аминокислот) подобны тем, которые осуществляются при ¦окислении жирных кислот.

Окисление валина (рис. 23.4) приводит к метилмалонил-СоА, который превращается в сукцинил-СоА (разд. 17.5.9), последний .либо полностью окисляется, либо поставляет три углеродных атома для глюконеогенеза. Переаминирование метилмалонилполу-альдегида (рис. 23.4) приводит к образованию ?-аминоизомасля-тгой кислоты, которая является также продуктом метаболизма пн-римидинов (разд. 24.2.1.7). Экскреция ?-аминоизомасляной кислоты с мочой у некоторых индивидуумов может достигать 200— -300 мг в сутки либо вследствие наследственного дефекта, либо заболевания.

Окисление лейцина, как показано на рнс. 23.5, завершается образованием одной молекулы ацетоуксусной кислоты и одной молекулы ацетил-СоА; это согласуется с данными о том, что у животных с экспериментальным диабетом из 1 моль лейцина образуется 1,5 моль ацетоуксусной кислоты. Превращение ?-метилкрото-нил-СоА в ?-метилглутарнл-СоА является биотинзависимой реакцией, сходной по механизму с другими реакциями, в ходе которых происходит образование биотин-С02 (разд. 14.5). Примечательным является также образование 3-окси-З-метилглутарил-СоА — ключевого промежуточного соединения при синтезе стероидов из ацетил-•СоА (разд. 18.3.1).

Метаболизм изолейцина завершается образованием одной молекулы ацетил-СоА и одной молекулы пропионил-СоА (рис. 23.6); это согласуется с экспериментальными данными о том, что изо-лейцин является одновременно и слабо гликогенной и слабо ке-тогенной аминокислотой.

Врожденная аномалия метаболизма валина, лейцина и изолейцина из-за характерного запаха мочи получила название болезни «моча с запахом кленового сиропа». Быстрое нарастание расстройств при этой болезни наблюдается в течение первых месяцев жизни ребенка. Некоторые больные дети могут жить несколько лет; у них, однако, наблюдается выраженная задержка умственного развития; при аутопсии видны обширные нарушения миелинизации. Запах мочи обусловлен тремя кетокислотами, образующимися из трех рассматриваемых аминокислот. Переами-

23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV

949

??2 переаиини- had*

I раозние гплчн

СН,-СН-СН-СООН ^=^СН3—СН—С—СООН ~~?

3 ? I II -со»

сн,

сн,—сн—соон I " I он сн3

fS-оксиизомасляная Кислота

?

I

о=с—сн—соон I

СН3

метилмалонил-полуальоегив

СН3 О

ос-кетоизовалериано-вая кислота

СН3—СН—С—S—СоА

I II СН3 О

изобутирил-СоА

СН3

р-ами"ноизомасляна.я кислота

- СН,—СН—С—S—СоА :

I г I II он- сн3 о

?-оксиизобутирил-СоА.

СоА—S—С—СН, .Л,°'> СоА—S—С—СН —СООН

СНг=С-С—S—СоА

сн3 о

метил акрил и л-СоА

О сн3

пропионил-СоА

О сн3

Мети лмалонил -СоА

СоА—S—С—СН2—СН2—СООН О

сукцинил-СоА

Рис. 23.4. Метаболические превращения валина.

NB, тареаминиро-

СН3-СН-СН2-СН-СООН ¦ СН3-СН-СН2-С-СООН -^SU CH3-CH-CH2-C-S-CoA

CH3 СН3 О СНз О

лейцин ci-кетпоизокалроновая изовалерил - СоА

кислота II

+ 2Н -гн

он II

HOOC-CH2-C-CH2-C-S-CoA f^-; HOOC-C^-C^CH-C-S-CoA CH3-C=CH-C-S-CoA

CH3 о CH3 о CH3 о

З-окси-З-метилглутарил- ?-метилглутаконил -СоА р-метилкротонил-СоА

СоА

CHj-С-СНг-СООН + CH3-C-S-CoA

О .О ацетоуксусная ацетип-СоА

Рис. 23.5. Метаболические превращения лейцииа.

950

III. .МЕТАБОЛИЗМ

СНд NH., лереаминиро- СН3 \'лп- СН,

DaH"e CcASH 1

сн3—СН0-СН—СН—СООН , СН,—СН,—СН—С—СООН _со > СН,—СН,—СН—С—S—СоА

О О с?-кето-В-метилвалериаио- ^ ~ .

??? 1|-2Н

сн3 СН., СН,

??,-C-CH-C-S-CoA =^ СН3—СН—СН—С—S—СоА CH,-CH=C-C-S-CoA

ii ii ii -н=о ¦· ii

О О ОН О о

?? - мети ла и,егл о - ot -метил- ?-оксибу