|
|
Основы биохимии. Том 2тирил- ацетил-СоА СоА тиглил-СоА CoASnj СН,—С—S—СоА + СН,—СН,—С—S—СоА ii - ii О О ацетил - СоА пропионил - Со А Рис. 23.6. Метаболические превращения изолейцина. нирование не нарушается, однако не происходит последующего окислительного декарбоксилирования с образованием анил-СоА. То обстоятельство, что при данном синдроме накапливаются все три кетокислоты, свидетельствует о том, что окисление всех трех кетокислот осуществляется одним и тем же ферментом и что не имеется другого существенного пути их метаболизма. В нормальной печени обнаружена аминотрансфераза, специфичная к лейцину. Другое метаболическое нарушение, изовалератацидемия, по-видимому, специфично для метаболизма лейцина; оно характеризуется высоким содержанием в плазме крови нзовалериановой кислоты. Эта болезнь может оказаться фатальной; в тех случаях, когда не проводится лечение, наблюдаются задержка умственного развития и приступы судорог. В период ремиссии образовавшаяся из лейцина изовалериановая кислота экскретируется в виде конъюгатов с глицином. Наблюдаемые метаболические нарушения связывают с неадекватным функционированием дегидрогеназы, катализирующей превращение нзовалерил-СоА в ?-метнлкро-тонил-СоА (рис. 23.5). 23.2.11. Фенилаланин и тирозин У здоровых людей почти весь фенилаланин, который ие был использован для синтеза белка, превращается в печени в тирозин под действием фенилалаиин-гидроксилазы (разд. 21.1.2). При фе-нилкетонурии (разд. 21.4.2.4) метаболизм фенилаланина отклоняется в направлении образования фенилпировиноградной кислоты, которая либо накапливается, либо восстанавливается до фенилмо-лочной кислоты; небольшая доля последней окисляется в фенил-уксусную кислоту, которая экскретируется в виде фенилацетил-глутамина. Пути метаболизма фенилаланина и тирозина приведены на рис. 23.7. 23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV 951 СУ ??2 Ь—СН,—СН—СООН < /Г- * \_/ ? \-J он фенилаланин фенил пировинограЭнвя фенилмолочная кислота кислота НО NH /)—СН,—СН—t-UtJH s=i ни-^ ? тирозин О я оксифенилпировинограЭная кислота аскороино-вая кислота ОН ^_сн2-соон "°^У СН,-СН—СООН он НО гомогентизиновая л-оксифенилмолочная кислота кислота НС-СООН / HOOC-CH HC-C-CH.,-C-CH2-COOH нс-с-снг-с-сн,-соон •"Г к к о о о и 4-малеилацетоуксусная 4-фумарилацетоуксусная кислота кислота ноос-сн сн.,-с-^сн2-соон НС—соон + о фумаровая ацетоуксусная кислота кислота Рис. 23.7. Основные пути метаболизма тирозина и фенилаланина. Атомы углерода, участвующие в образовании ацетоуксусной кислоты, обозначены символами ( * . О, X, ф) для согласования с обсуждением в тексте. Начальным этапом метаболизма тирозина в печени является переаминированне, катализируемое тнрозин-глутамат — аминотрансферазой; это индуцируемый фермент, синтез которого в печени значительно увеличивается после введения тирозина, а также кортикостероидов (гл. 45), инсулина или глюкагона (гл. 46). Уровень активности этого фермента снижается после инъекции гипофизарного соматотропнна (гл. 48). Окисление п-оксифенил-пирувата до гомогентизиновой кислоты катализируется медьсодержащим ферментом п-оксифенилпируват-диоксигеназой. Сравнение структур субстрата и продукта указывает на сложность реакции, в результате которой происходят гидроксилирование кольца, окисление, декарбоксилирование и миграция боковой цепи. В печени эмбриона активность этого фермента низка, она медленно увеличивается после рождения. Этим обстоятельством мож- 952 ИГ. МЕТАБОЛИЗМ но отчасти объяснить экскрецию с мочой относительно больших количеств метаболитов фенилмолочной кислоты, образующихся при действии редуктазы ароматических а-кетокислот у преждевременно родившихся детей или у нормальных младенцев, которые получали тирозин. Для нормальной активности п-оксифенилпиру-ват-диоксигеназы, по-видимому, необходима аскорбиновая кислота, так как в условиях недостатка последней морские свинки и младенцы экскретируют значительные количества п-оксифенил-пировиноградной кислоты. Окисление гомогентнзиновой кислоты катализируется гомоген-тизат-диоксигеназой, для активности которой необходимы Fe2+ и высокие концентрации сульфгидрильных соединений, например восстановленного глутатиона. В реакции участвует молекулярный кислород; происходит расщепление ароматического кольца между боковой цепью и соседней гидроксидной группой; при этом один из атомов кислорода оказывается карбонильным кислородом в положении 3 продукта, малеилацетоацетата, а другой входит в состав карбоксильной группы. Исследование превращения фенилаланина в ацетоацетат с помощью изотопной техники показало что: 1) ?-углеродный атом (*) (см. рис. 23.7) фенилаланина становится углеродным атомом карбоксильной группы ацетоацетата; 2) углерод-2 ароматического кольца (X) является предшественником карбонильного углерода ацетоацетата; 3) углерод-1 или углерод-З (#) кольца является предшественником концевого углеродного атома ацетоацетата; 4) ?-углеродный атом фенилаланина (О) становится углеродным атомом 2 ацетоацетата. Имеющиеся данные показывают, что в ходе окисления происходит перемещение боковой цепи. В печени крысы п-оксифенилмолочная кислота, образующаяся из тирозина (рис. 23.7), превращается в результате дегидратации и ?-окисления в «-оксибензойную кислоту. Последняя является предшественником убихинона — участника цепи переноса электронов (разд. 12.4) как у крыс, так и у микроорганизмов; одним из промежуточных соединений при этом превращении является 5-де-метоксиубихинон-9, другие промежуточные соединения еще не идентифицированы. 0 но о л- оксифенил молочная кислота Л-оксийензойная кислота Н-Эеметоксиуби-хинон-9 О О ийихинон-9 23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV 953 Другой метаболический путь превращения тирозина, а именно превращение в окситирамин был описан выше (разд. 22.5.3.2); на этом пути первоначально образуется диоксифенилаланин, который имеет первостепенное значение для синтеза катехоламинов в тканях головного мозга (гл. 37) и мозгового слоя надпочечников (гл. 45). При врожденном заболевании алкаптонурии наблюдается утрата способности к окислению гомогентизиновой кислоты и происходит ее накопление. В печени больных отсутствует гомогентизат-оксидаза, в то же время активность всех других ферментов, катализирующих предыдущие и последующие стадии катаболизма тирозина, не изменяется. Выделение гомогентизиновой кислоты легко обнаружить; при слабом подщелачивании и при контакте с воздухом моча быстро темнеет. Это объясняется легкостью окисления гомогентизиновой кислоты до хинона, который полимери-зуется в меланиноподобное вещество. Моча проявляет восстанавливающие свойства; если добавлять к ней разбавленный раствор хлорного железа, то после каждой капли возникает преходящее голубое окрашивание. Капля подщелоченной мочи вызывает быстрое почернение фотобумаги (восстановление окисляющих агентов часто используется для обнаружения в моче глюкозы). При продолжительной алкаптонурии может стать заметной ненормальная пигментация хрящей и других соединительнотканных структур (охронозис). В литературе было только одно сообщение о тирозинозе. Метаболический блок был, по-видимому, обусловлен отсутствием п-окси-фенилпируват-диоксигеназы; у пациента наблюдалась сильно выраженная экскреция п-оксифенилпировиноградной кислоты. 23.2.11.1. Тирозин как предшественник меланина В клетках базального слоя эпидермиса (меланобластах) при участии медьсодержащей тирозиназы происходит синтез из тирозина темноокрашенного пигмента меланина. Фермент катализирует окисление тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА) и ДОФА-хи-нон (рис. 23.8). Галлахром (получивший такое название, поскольку был выделен из многощетинкового червя, Halla parthenolapa) образуется неферментативно в результате дисмутации 2 молекул ДОФА-хинона. Окисление индол-5,6-хинона в меланин является, вероятно, спонтанным. Меланин (греч. melas — черный) является полимером или группой полимеров с неупорядоченной структурой. Цвет кожи зависит от распределения меланобластов, количества содержащегося в них меланина и, вероятно, состояния его окисления (меланин может быть восстановлен аскорбиновой кислотой или гидросульфитом, при этом цвет его из черного становится желто-коричневым). Врожденное отсутствие тирозиназы приводит к альбинизму. 27—1358 III. МЕТАБОЛИЗМ CH I +o фермент HO N' Нг тирозин снсоон 'SSFS*- но ленно, затем быстро но но + со, относи- Q: глельис 5,6-Эмсжсиин8ол быстро J -сн, +о фермент N Нг ДОФА .^СНСООН «мяч» j +20 галлахромовыи красный НО -сн2 I „СНСООН N ?, ДОФА-хинон быпфо СООН бистро НО JCOOH лейкосоейинение относительно ме'о-леин > меланин <-- НО НО инйол-5,6-хинон JlcooH 5,6-биогссиин5ол 2 кар-бонован кислота о= о= -сн, но N Hz ДОФА- хинон СНСООН НО СООН лейкосоейиненир. НО НО ??, ДОФА -СН, I ХНСООН СООН гвллахромовыи красный_ Рис. 23.8. Образование меланина из тирозина [Lerner А. В., Fitzpatrick Т. В., Physiol. Rev., 30, 91, 1950]. В норме меланин имеется также в сетчатке, ресничном теле, сосудистой оболочке глаза, в субстанции «нигра» мозга и в мозговом слое надпочечников. Иногда меланобласты являются источником злокачественной опухоли — меланомы, которая часто оказывается пигментированной. Непигментированные меланомные опухоли при «окраске» раствором, содержащим ДОФА, быстро темнеют. Потемнение кожи человека вызывается ультрафиолетовым облучением тирозина, приводящим к образованию ДОФА. У альбиносов отсутствуют либо меланинобразующие клетки, либо тиро-зиназа, либо оба эти «фактора». Множественные формы тирозиназы были обнаружены в экстрактах меланом различных млекопитающих (включая человека), а также в коже и волосяных луковицах пигментированных мышей 23. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. IV 955 (при этом генетические предпосылки для пигментации могут быть различными). Высокоочищенные препараты фермента были получены из Neurospora crassa и грибов. 23.2.12. Лизин Лизин не участвует в реакциях переаминирования |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |