Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

, а пуриновые нуклеотиды и 5-фосфорибозил-1-амин—?-конфигурацию. В реакции (2) замещение пирофосфатной группы на аминную сопровождается инверсией конфигурации при С-1. Эта реакция является «ключевой» стадией биосинтеза пуринов и ингибируется пуриновыми нуклеотидами.

Азасерин (О-диазоацетил-ь-серин), антибиотик, выделенный из Streptomyces, ингибирует использование глутамина для образования 5-фосфорибозил-1-амина.

- +

N=N=CHCOCH,CHCOOH

И I О NH2

азасерин (О-диазоэцетил-Ь-серин)

Азасерин ингибирует рост некоторых неоплазм благодаря способности препятствовать синтезу пуриновых нуклеотидов. Азасерин ингибирует также использование глутамина и в другой приведенной ниже реакции (5). Как азасерин, так и 6-диазо-5-оксо- l-2-аминогексановая кислота ингибируют все известные ферментативные реакции, при которых амидный атом N глутамина переносится на другую углеродную цепь.

- +

N=N=CHCCH2CH2CHCOOH II I О NH2

6-диазо-5-оксо-г-2-аминогексановая кислота

24. МЕТАБОЛИЗМ ГОРИНОВЫХ И ШГРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 971

24.1.1.3. Глицинамидрибонуклеотид

В следующей реакции, катализируемой фосфорибозил-глицин-амидсинтетазой, карбоксил глицина связывается с аминогруппой 5-фосфорибозил-1-амина. Реакция легко обратима.

5-фосфориоозиламин+АТР+глии,ин-»-

ОН ОН

глии,инами9рибонуклеоглиЭ

24.1.1.4. Формилгли инамидрибонуклеотид

Формилирование глицинамидрибонуклеотида происходит в результате практически необратимой реакции переноса с использованием формильного производного фолиевой кислоты. Реакция катализируется глицинамид-рибонуклеотид—трансформилазой. Ри-бозо-Р в нижеприведенной и последующих реакциях обозначает рибозо-5-фосфатную часть соединений.

глицинамиарибонуклеотиа+Н5,,0-метени;1гпетрагиорофолагт1^^-?

hx^Sch

—fc- с lb глегпрагийрофолат + Н+ (4)

tf 4NH

рибозо-Р

оС-Ы-формилглии,инвммЗри6онукгеотиЭ

24.1.1.5. Формилглицинамидинрибонуклеотид

Следующая стадия заключается в переносе амидной группы глутамина на ?-?-формилглицинамидрибонуклеотид. Реакция (5) похожа на реакцию (2) (в которой также используется глутамин) тем, что обе реакции необратимы и сильно ингибируются азасе-рином и 6-диазо-5-оксо-Б-2 аминогексановой кислотой. При дейст-

28*

972

III. МЕТАБОЛИЗМ

вии на амидолигазу, которая катализирует реакцию (5), азасерин ацилирует важную тиольную группу цистеинового остатка с образованием тиоэфира. После кислотного гидролиза был выделен S-карбоксиметилцистеин.

?

н,с' гн

21 II С/ ??

+ глутамин + АТР + Н20

(5)

1 * ? Н

рибозо-Р

ot-N-формилглицинамиВ'- Н2С' ХСН

рибонукгеотмЭ _» I II + глутаминовая

^¦С\ ° кислота+ADP +.??

?? ?? 1

рибоао-Р

СС^-фОрМИЛГЛИЦИНамиЭиН-

рибонуклеогпиЗ

24.1Л .6. 5-Аминоимидазолрибонуклеотид

Замыкание первого цикла приводит к имидазольному производному

cC-N-формилглицинамиаинрибонцнлеотиа+АТР

к*

II СН + ADP + Pj (6)

H2N-C^N/

рибозо-Р

5-аминоимиВазол-рибонуклеотиЭ

Аминоимидазолсинтетаза, катализирующая эту практически необратимую реакцию циклизации, нуждается в Mg+2 и К+-

24.1.1.7. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-карбоновой кислоты

Равновесие реакции, катализируемой карбоксилиазой, неблагоприятно для карбоксилирования, поэтому для того, чтобы достичь значительной степени превращения в карбоксипроизводное, необходима высокая концентрация бикарбоната. Однако in vivo эта реакция идет при физиологической концентрации бикарбоната благодаря непрерывному удалению продукта реакции последую-

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

973

щей стадии. Биотин не принимает участия в фиксации С02 при этой реакции.

hooc-c-V

Б-аминоимиЭаэолрибониклеогпид + СО, . ¦ ' 1| ,LM

H^"S (7,

рчбозо-Р

рибонуклеотиЭ 5-аминоими-Ваэол-4-кар6оновой кислоты

24.1.1.8. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-1Ч-сукцинкарбоксамида

Образование этого амида с помощью специфической синтетазы легко обратимо.

рибонцклеоглиа 5-аминоимиЗаэол-4-кар-боновой кислоты*-ATP+ аспарагиновая

кислота *

НООС

Н,С О

I н II

ADP + ?, + НС—?—С

соон с—\ (8)

?,?—I-

>

I , рибозо-Р

рИ'бонуклеотиЭ 5-аминоимиЭа-3on-4-N-cynu,MHnap6oKcaMvi9a

24.1.1.9. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-карбоксамида

Предполагается, что фермент, катализирующий это негидролитическое расщепление, идентичен аденилосукциназе (разд. 24.1.2).

рибонцклеотиЗ 5-аминоими-'азол^-М-сукцинкарбоксамиЗа ¦

О

II

с

?-" фумарат + ?-,?/ (9)

?2?/

1 - ? риоозо-Р

р^бонуклеотиЭ 5-аминоими- ^ 8аэоп-4~Н-оц»и,инцарботеса мм За

974

III. МЕТАБОЛИЗМ

Аминоимидазолкцрбоксамид был впервые выделен из культур Е. coli, ипгиби-рованных сульфонамидами, и позднее из культур мутантов других микроорганизмов, неспособных к образованию пуринов. Затем из культур Е. coli, ингибирован-ных сульфонамидами, были выделены соответствующие нуклеозид и рибонуклео-тид. Действие сульфонамидов, препятствующее размножению бактерий, обусловлено ингибированием синтеза фолиевой кислоты (разд. 8.6.). Так как формильное производное фолиевой кислоты (разд. 21.4.2.8) необходимо для форматирования рибонуклсотида 5-аминоимидазолкарбоксамида (см. выше), то этим можно объяснить накопление рибонуклсотида аминоимидазолкарбоксамида в присутствии сульфонамидов. Нет сомнений, что образование карбоксамида и соответствующего нуклеозида обусловлено гидролизом рибонуклеотида.

24.1.1.10. Рибонуклеотид 5-формиламидоимидазол-4-карбоксамида

Трансформилаза, которая катализирует эту реакцию, иинозини-каза, которая катализирует следующий этап, ассоциированы в виде одной белковой молекулы. Однако трансформилаза нуждается в К+, а инозиниказа нет.

рибонуклеогпиа 5-аминоимивазол-4-карбоксамиЭа + ?'-формил- ^+

тетрагийрофолиевая кислота-

О

2^ V \

\ СН + тетрагиврофолиевая

?

о=сн Ji

n

кислота

? рибозо-Р

рибонуклеотиЭ Б-формами0оимиЗ-вэол-4-карбоксамийа

Инозин-5'-фосфат. Замыкание цикла с помощью инозиниказы приводит к инозин-5'-фосфату (IMP)—первому продукту синтетического пути, содержащему завершенное пуриновое ядро.

о II

HN-^"V---N

рибонуклеотпиВ 5-формиламиВоимиВазол-4-карбоксамиЭа -—- I II Vw j. и«~.

ч рибозо-Р инозин-5-фосфатл

24.1.2. Взаимные превращения пуриновых нуклеотидов

Адениловая кислота образуется из инозиновой через аденило-сукцинат при участии аспарагиновой кислоты и гуанозинтрифос-

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 975

фата (GTP), который при этом превращается в гуанозиндифос-фат (GDP) и Pi.

инозин.-5-фоссрат+СТР+

+ l

ноос—сн2—СН—СООН

NH

I

^ ППР а. P. j. ?" V\

аспарагиновая кислота — > GDP + Р- + | ?

??

рибозо-Р айенилосукцинат

Негидролитическое расщепление аденилосукцнната приводит к аденозин-5'-фосфату (АМР) и фумаровой кислоте.

??2

аЗенилосукцинагп I JL .СН _|_ фумаровая

? N

кислота

рибозо-? а6енозин-5-фосфат (АмР)

Эта реакция аналогична расщеплению рибонуклеотида 5-амино-имидазол-4-Г\1-сукцинокарбоксамида [реакция (9) ] и, вероятно, катализируется тем же ферментом — аденилосущиназой. В ходе очистки этого фермента соотношение этих двух активностей не меняется. Более того, мутанты некоторых микроорганизмов, утратившие способность катализировать одну реакцию, не могут катализировать и другую.

Первой стадией синтеза гуанозин-5'-фосфата (GMP) из IMP является окисление до ксантозин-5'-фосфата (ХМР); эта реакция необратима, катализируется инозинатдегидрогеназой, требует ионов К+ н ингибируется GMP. Следующая стадия катализируется гуанилатсинтетазой, требует глутамина и АТР. Ферменты птиц и млекопитающих могут использовать аммоний вместо глутамина; бактериальные ферменты не могут использовать глутамин и нуждаются исключительно в аммонии.

О II

инозин- 5 - фосфат + NAD+ -> I || \? + NADH + Н+

? рибозо-Р кстантозин-5-фосфат

ксантозин-5-фосфат+АТР+глутамин^-»

976

III. МЕТАБОЛИЗМ

?Н +rournaMam+AMP+PPj_

рибозо-Р

гуанозин-Б'фосфаш

Как и другие реакции, идущие с участием глутамина (разд. 24.1.1.2), образование гуаниловой кислоты необратимо и ингибируется азасерином и 6-диазо-5-оксо-1--2-аминогексановой кислотой.

24.1.3. Запасные пути синтеза пуриновых нуклеотидов

Как описано выше, адениловая и гуаниловая кислоты образуются через инозиновую кислоту. Однако пуриновые нуклеотиды могут образовываться также из свободных пуринов и пуриновых нуклеозидов. Эти пути можно считать запасными, которые позволяют реутилизировать пурины и пуриновые производные, образующиеся при распаде нуклеиновых кислот или нуклеотидов.

Свободные пурины могут непосредственно реагировать с PRPP, образуя нуклеозид-5'-монофосфаты. Приведенные ниже обратимые реакции катализируются двумя различными ферментами печени аденин-фосфорибозилтрансферазой и гипоксантин-гуанинфосфори-бозилтрансферазой:

Так как освобождающийся при этих реакциях пирофосфат (???) может легко гидролизоваться неорганической пирофосфатазой, синтез пуриновых нуклеотидов протекает необратимо.

Другие запасные пути включают превращение свободных пуринов в нуклеозиды и нуклеозидов в нуклеотиды. Так, известны реакции образования пуриновых нуклеозидов, катализируемые пу-риннуклеозидфосфорилазой:

Превращение нуклеозида в нуклеотид идет следующим образом:

аденин -+- PRPP + гуанин + PRPP ^ гипоксантин -f- PRPP +

аденозин-5'-фосфат + PPj гуанозин-5'-фосфат + РР; инозин-5'-фосфат + PPj

гипоксантин + рибозо-? -фосфат гуанин + рибозо-?-фосфат

* инозин + Pj ? гуанозин + Pj

аденозин + АТР

аденозин-5'-фосфат + ADP

и катализируется, например, аденозинкиназой.

24. метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов

977

Таким образом, пуриновые нуклеотиды в тканях млекопитающих образуются двумя путями. Первый путь de novo заключается в синтезе из простейших ациклических предшественников. Второй путь служит для реутилизации пуринов и нуклеозидов, возникающих в кишечном тракте или в результате процессов внутриклеточной деградации. Реутилизация осуществляется превращением этих соединений в нуклеотиды. Этот путь играет определенную роль в регуляции пуринового метаб

страница 88
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)