|
|
Основы биохимии. Том 2, а пуриновые нуклеотиды и 5-фосфорибозил-1-амин—?-конфигурацию. В реакции (2) замещение пирофосфатной группы на аминную сопровождается инверсией конфигурации при С-1. Эта реакция является «ключевой» стадией биосинтеза пуринов и ингибируется пуриновыми нуклеотидами. Азасерин (О-диазоацетил-ь-серин), антибиотик, выделенный из Streptomyces, ингибирует использование глутамина для образования 5-фосфорибозил-1-амина. - + N=N=CHCOCH,CHCOOH И I О NH2 азасерин (О-диазоэцетил-Ь-серин) Азасерин ингибирует рост некоторых неоплазм благодаря способности препятствовать синтезу пуриновых нуклеотидов. Азасерин ингибирует также использование глутамина и в другой приведенной ниже реакции (5). Как азасерин, так и 6-диазо-5-оксо- l-2-аминогексановая кислота ингибируют все известные ферментативные реакции, при которых амидный атом N глутамина переносится на другую углеродную цепь. - + N=N=CHCCH2CH2CHCOOH II I О NH2 6-диазо-5-оксо-г-2-аминогексановая кислота 24. МЕТАБОЛИЗМ ГОРИНОВЫХ И ШГРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 971 24.1.1.3. Глицинамидрибонуклеотид В следующей реакции, катализируемой фосфорибозил-глицин-амидсинтетазой, карбоксил глицина связывается с аминогруппой 5-фосфорибозил-1-амина. Реакция легко обратима. 5-фосфориоозиламин+АТР+глии,ин-»- ОН ОН глии,инами9рибонуклеоглиЭ 24.1.1.4. Формилгли инамидрибонуклеотид Формилирование глицинамидрибонуклеотида происходит в результате практически необратимой реакции переноса с использованием формильного производного фолиевой кислоты. Реакция катализируется глицинамид-рибонуклеотид—трансформилазой. Ри-бозо-Р в нижеприведенной и последующих реакциях обозначает рибозо-5-фосфатную часть соединений. глицинамиарибонуклеотиа+Н5,,0-метени;1гпетрагиорофолагт1^^-? hx^Sch —fc- с lb глегпрагийрофолат + Н+ (4) tf 4NH рибозо-Р оС-Ы-формилглии,инвммЗри6онукгеотиЭ 24.1.1.5. Формилглицинамидинрибонуклеотид Следующая стадия заключается в переносе амидной группы глутамина на ?-?-формилглицинамидрибонуклеотид. Реакция (5) похожа на реакцию (2) (в которой также используется глутамин) тем, что обе реакции необратимы и сильно ингибируются азасе-рином и 6-диазо-5-оксо-Б-2 аминогексановой кислотой. При дейст- 28* 972 III. МЕТАБОЛИЗМ вии на амидолигазу, которая катализирует реакцию (5), азасерин ацилирует важную тиольную группу цистеинового остатка с образованием тиоэфира. После кислотного гидролиза был выделен S-карбоксиметилцистеин. ? н,с' гн 21 II С/ ?? + глутамин + АТР + Н20 (5) 1 * ? Н рибозо-Р ot-N-формилглицинамиВ'- Н2С' ХСН рибонукгеотмЭ _» I II + глутаминовая ^¦С\ ° кислота+ADP +.?? ?? ?? 1 рибоао-Р СС^-фОрМИЛГЛИЦИНамиЭиН- рибонуклеогпиЗ 24.1Л .6. 5-Аминоимидазолрибонуклеотид Замыкание первого цикла приводит к имидазольному производному cC-N-формилглицинамиаинрибонцнлеотиа+АТР к* II СН + ADP + Pj (6) H2N-C^N/ рибозо-Р 5-аминоимиВазол-рибонуклеотиЭ Аминоимидазолсинтетаза, катализирующая эту практически необратимую реакцию циклизации, нуждается в Mg+2 и К+- 24.1.1.7. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-карбоновой кислоты Равновесие реакции, катализируемой карбоксилиазой, неблагоприятно для карбоксилирования, поэтому для того, чтобы достичь значительной степени превращения в карбоксипроизводное, необходима высокая концентрация бикарбоната. Однако in vivo эта реакция идет при физиологической концентрации бикарбоната благодаря непрерывному удалению продукта реакции последую- 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 973 щей стадии. Биотин не принимает участия в фиксации С02 при этой реакции. hooc-c-V Б-аминоимиЭаэолрибониклеогпид + СО, . ¦ ' 1| ,LM H^"S (7, рчбозо-Р рибонуклеотиЭ 5-аминоими-Ваэол-4-кар6оновой кислоты 24.1.1.8. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-1Ч-сукцинкарбоксамида Образование этого амида с помощью специфической синтетазы легко обратимо. рибонцклеоглиа 5-аминоимиЗаэол-4-кар-боновой кислоты*-ATP+ аспарагиновая кислота * НООС Н,С О I н II ADP + ?, + НС—?—С соон с—\ (8) ?,?—I- > I , рибозо-Р рИ'бонуклеотиЭ 5-аминоимиЭа-3on-4-N-cynu,MHnap6oKcaMvi9a 24.1.1.9. Рибонуклеотид 5-аминоимидазол-4-карбоксамида Предполагается, что фермент, катализирующий это негидролитическое расщепление, идентичен аденилосукциназе (разд. 24.1.2). рибонцклеотиЗ 5-аминоими-'азол^-М-сукцинкарбоксамиЗа ¦ О II с ?-" фумарат + ?-,?/ (9) ?2?/ 1 - ? риоозо-Р р^бонуклеотиЭ 5-аминоими- ^ 8аэоп-4~Н-оц»и,инцарботеса мм За 974 III. МЕТАБОЛИЗМ Аминоимидазолкцрбоксамид был впервые выделен из культур Е. coli, ипгиби-рованных сульфонамидами, и позднее из культур мутантов других микроорганизмов, неспособных к образованию пуринов. Затем из культур Е. coli, ингибирован-ных сульфонамидами, были выделены соответствующие нуклеозид и рибонуклео-тид. Действие сульфонамидов, препятствующее размножению бактерий, обусловлено ингибированием синтеза фолиевой кислоты (разд. 8.6.). Так как формильное производное фолиевой кислоты (разд. 21.4.2.8) необходимо для форматирования рибонуклсотида 5-аминоимидазолкарбоксамида (см. выше), то этим можно объяснить накопление рибонуклсотида аминоимидазолкарбоксамида в присутствии сульфонамидов. Нет сомнений, что образование карбоксамида и соответствующего нуклеозида обусловлено гидролизом рибонуклеотида. 24.1.1.10. Рибонуклеотид 5-формиламидоимидазол-4-карбоксамида Трансформилаза, которая катализирует эту реакцию, иинозини-каза, которая катализирует следующий этап, ассоциированы в виде одной белковой молекулы. Однако трансформилаза нуждается в К+, а инозиниказа нет. рибонуклеогпиа 5-аминоимивазол-4-карбоксамиЭа + ?'-формил- ^+ тетрагийрофолиевая кислота- О 2^ V \ \ СН + тетрагиврофолиевая ? о=сн Ji n кислота ? рибозо-Р рибонуклеотиЭ Б-формами0оимиЗ-вэол-4-карбоксамийа Инозин-5'-фосфат. Замыкание цикла с помощью инозиниказы приводит к инозин-5'-фосфату (IMP)—первому продукту синтетического пути, содержащему завершенное пуриновое ядро. о II HN-^"V---N рибонуклеотпиВ 5-формиламиВоимиВазол-4-карбоксамиЭа -—- I II Vw j. и«~. ч рибозо-Р инозин-5-фосфатл 24.1.2. Взаимные превращения пуриновых нуклеотидов Адениловая кислота образуется из инозиновой через аденило-сукцинат при участии аспарагиновой кислоты и гуанозинтрифос- 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 975 фата (GTP), который при этом превращается в гуанозиндифос-фат (GDP) и Pi. инозин.-5-фоссрат+СТР+ + l ноос—сн2—СН—СООН NH I ^ ППР а. P. j. ?" V\ аспарагиновая кислота — > GDP + Р- + | ? ?? рибозо-Р айенилосукцинат Негидролитическое расщепление аденилосукцнната приводит к аденозин-5'-фосфату (АМР) и фумаровой кислоте. ??2 аЗенилосукцинагп I JL .СН _|_ фумаровая ? N кислота рибозо-? а6енозин-5-фосфат (АмР) Эта реакция аналогична расщеплению рибонуклеотида 5-амино-имидазол-4-Г\1-сукцинокарбоксамида [реакция (9) ] и, вероятно, катализируется тем же ферментом — аденилосущиназой. В ходе очистки этого фермента соотношение этих двух активностей не меняется. Более того, мутанты некоторых микроорганизмов, утратившие способность катализировать одну реакцию, не могут катализировать и другую. Первой стадией синтеза гуанозин-5'-фосфата (GMP) из IMP является окисление до ксантозин-5'-фосфата (ХМР); эта реакция необратима, катализируется инозинатдегидрогеназой, требует ионов К+ н ингибируется GMP. Следующая стадия катализируется гуанилатсинтетазой, требует глутамина и АТР. Ферменты птиц и млекопитающих могут использовать аммоний вместо глутамина; бактериальные ферменты не могут использовать глутамин и нуждаются исключительно в аммонии. О II инозин- 5 - фосфат + NAD+ -> I || \? + NADH + Н+ ? рибозо-Р кстантозин-5-фосфат ксантозин-5-фосфат+АТР+глутамин^-» 976 III. МЕТАБОЛИЗМ ?Н +rournaMam+AMP+PPj_ рибозо-Р гуанозин-Б'фосфаш Как и другие реакции, идущие с участием глутамина (разд. 24.1.1.2), образование гуаниловой кислоты необратимо и ингибируется азасерином и 6-диазо-5-оксо-1--2-аминогексановой кислотой. 24.1.3. Запасные пути синтеза пуриновых нуклеотидов Как описано выше, адениловая и гуаниловая кислоты образуются через инозиновую кислоту. Однако пуриновые нуклеотиды могут образовываться также из свободных пуринов и пуриновых нуклеозидов. Эти пути можно считать запасными, которые позволяют реутилизировать пурины и пуриновые производные, образующиеся при распаде нуклеиновых кислот или нуклеотидов. Свободные пурины могут непосредственно реагировать с PRPP, образуя нуклеозид-5'-монофосфаты. Приведенные ниже обратимые реакции катализируются двумя различными ферментами печени аденин-фосфорибозилтрансферазой и гипоксантин-гуанинфосфори-бозилтрансферазой: Так как освобождающийся при этих реакциях пирофосфат (???) может легко гидролизоваться неорганической пирофосфатазой, синтез пуриновых нуклеотидов протекает необратимо. Другие запасные пути включают превращение свободных пуринов в нуклеозиды и нуклеозидов в нуклеотиды. Так, известны реакции образования пуриновых нуклеозидов, катализируемые пу-риннуклеозидфосфорилазой: Превращение нуклеозида в нуклеотид идет следующим образом: аденин -+- PRPP + гуанин + PRPP ^ гипоксантин -f- PRPP + аденозин-5'-фосфат + PPj гуанозин-5'-фосфат + РР; инозин-5'-фосфат + PPj гипоксантин + рибозо-? -фосфат гуанин + рибозо-?-фосфат * инозин + Pj ? гуанозин + Pj аденозин + АТР аденозин-5'-фосфат + ADP и катализируется, например, аденозинкиназой. 24. метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов 977 Таким образом, пуриновые нуклеотиды в тканях млекопитающих образуются двумя путями. Первый путь de novo заключается в синтезе из простейших ациклических предшественников. Второй путь служит для реутилизации пуринов и нуклеозидов, возникающих в кишечном тракте или в результате процессов внутриклеточной деградации. Реутилизация осуществляется превращением этих соединений в нуклеотиды. Этот путь играет определенную роль в регуляции пуринового метаб |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |