Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

на (рис. 23.13) приводит непосредственно к мононуклеотиду никотиновой кислоты.

В эритроцитах человека, дрожжах и свиной печени ниацин (никотиновая кислота) реагирует с PRPP, образуя мононуклеотид никотиновой кислоты, который далее конденсируется с АТР, что приводит к дезамидо-NAD. Последний преврашается в NAD при реакции с глутамином и АТР.

никотиновая кислота -\- 5-фосфорибозил-1-пирофосфат < >

< > мононуклеотид никотиновой кислоты -L- PPj (1)

моиоиуклеотид никотиновой кислоты + АТР + i дезамидо-NAD + РР; (2) дезамидо-NAD + глутамин -|- АТР < у

< > NAD -\- глутаминовая кислота -|- PPi + AMP (3)

NAD-Синтетаза катализирует реакцию (3) и ингибируется азасе-рином.

Эритроциты и. вероятно, другие клетки могут синтезировать ни-котинамидмононуклеотид из никотинамида следующим образом:

никотинамид -(- 5-фосфорибозил-1-пирофосфат < >

,< > никотинамидмононуклеотид (NMN) -j- PPj (4)

Реакция (2) катализируется NAD-пирофосфорилазой, которая может также катализировать реакцию

NMN + АТР -<—ъ NAD + PPi (5)

Соответствующий фермент локализован в ядре клеток млекопитающих и может играть важную регуляторную роль в клеточном

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

989

цикле, будучи важным участником общего синтеза пиридиновых нуклеотидов. Безъядерные зрелые эритроциты содержат только следы этого фермента.

В растительных и животных клетках не были обнаружены ферменты, способные катализировать прямой синтез никотинамида из. никотиновой кислоты. Однако никотинамид может образоваться иа никотиновой кислоты по реакциям (1) — (3) с последующим действием никотинамид-динуклеотид — гликогидролазы (ЫАОазы),. которая гидролизует NAD по ?-гликозидной связи между рибо-зой и никотинамидом.

н2о

NAD + E -г—>· никотинамид + E—AdPPR ->-

-»- ? -f- аденозин-5'-пирофосфо-5-рибоза

Аденозиндифосфорибоза гидролизуется до адениловой кислоты и рибозо-5-фосфата, которые затем следуют по метаболическим путям, обычным для этих соединений.

Нуклеотидфосфорилаза гидролизует различные пирофосфатные связи следующим образом:

NAD -* NMN + AMP

NADP -»- NMN + аденозин-2',5'-дифо:фат

FAD ->¦ FMN + AMP

ATP -»- ADP + Pj -* AMP + Pi

тиаминпнрофосфат ->¦ тиаминмонофо:фат -J- ?;

Физиологическая роль этого фермента неизвестна, но он широко использовался для выяснения структуры ряда коферментов, содержащих пирофосфатную группу, например никотинамиддинуклео-тидфосфата NADP и СоА.

NADP образуется из NAD по следующей реакции, катализируемой NADKHHa3ofi:

Mg2+

NAD + АТР '-*- NADP -f ADP

24.1.9.3. Кофермент A

Полная структура кофермента А приведена в разд. 12.2.1. Пантотеновая часть молекулы (пантоил-р-аланин) является необходимым компонентом диеты млекопитающих; синтез ее в микроорганизмах описан в гл. 50.

Пантотеновая кислота существует в природе в комбинации с ?-меркаптоэтиламином (цистеамином) в виде пантетеина. НО СН3 ОН О О

I I I II II

Н2С—С—СН—С—NH—СН2—СН 2—С—NH— СН2—СН2—SH

сн3

пантетеин

990

iii. МЕТАБОЛИЗМ

Пантетеин является промежуточным продуктом при образовании СоА в печени млекопитающих и в некоторых микроорганизмах, как показано ниже:

панто- ?,?,?? СН, ОН О

гпеновая АТр | | | ц

4-фосфопангпотеновая кислота ? *

стр-или

атр

+ сн.-сн—соон I " i

SH ??,

цистеин

Н203Р0 СН3 он о о

.1

С-

4-фосфопантотенилцистеин

СН—С—NHCHZCHZC—NHCH—CH2SH СООН „

о

I II II

СН2—С-СН—С— NHCH2CH2C—NHCH2CH2SH

СН3

4-фосфопантетеин MS2+

4'-фосфопантетеин + ??? ->- дефо;фо-СоА + РР;

З'-Фосфатная группа аденозинового остатка СоА отсутствует в де-фосфо-СоА; последний превращается в СоА с помощью специфической дефосфо-СоА — киназы.

м?2+

дефосфо-СоА -J-ATP ->- СоА + ADP

24.1.9.4. Ингибиторы синтеза нуклеотидов

Так как быстро делящиеся клетки, например раковые клетки и микроорганизмы, нуждаются в большом количестве нуклеотидов для образования нуклеиновых кислот, а зрелые клетки растут медленно, рост раковых клеток и бактерий можно ингибировать, блокируя синтез нуклеотидов. Как уже было отмечено (разд. 8.6), сульфонамиды блокируют образование фолиевой кислоты в организме и, следовательно, влияют на этот процесс. Так как фолиевая кислота необходима для формилирования на двух стадиях биосинтеза пуринов и при синтезе тимидилата, образование нуклеиновых кислот и различных нуклеотидных коферментов также прекращается. Аналогичным образом подавляется синтез пурино-

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

S91

вых нуклеотидов и, следовательно, нуклеиновых кислот при действии азасерина (разд. 24.1.1.2) и подобных ему соединений, которые блокируют перенос амидной группы с глутамина, что является необходимой стадией при синтезе пуриновых нуклеотидов.

Антагонисты фолиевой кислоты, например аминоптерин и аме-топтерин (метатрексат), которые ингибируют рост опухолей и бактерий, блокируют восстановление дигидрофолата до тетрагид-рофолата специфической редуктазой (разд. 21.4.2.8). Это тоже предотвращает формилирование на двух этапах синтеза пуриновых нуклеотидов и образование тимидилата. Ингибирование бактериального роста этими аналогами фолиевой кислоты можно преодолеть добавлением аденина и тимина.

Пуриновый аналог 6-меркаптопурин превращается в рибонуклеотид и является мощным ингибитором PRPP-трансферазы и превращения инозиновой кислоты в адениловую и ксантиловую кислоты (последняя является предшественником гуаниловой кислоты, разд. 24.1.2). Это приводит к предотвращению синтеза нуклеиновых кислот.

Некоторые галогенпиримидины, например 5-фтордезоксиурм-дин, блокируют синтез ДНК, ингибируя тимидилатсинтетазу. Другие галогенпроизводные пиримидинов и пуринов действуют как мутагены (гл. 26).

24.2. Распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов

24.2.1. Расщепление нуклеиновых кислот

Кроме образования нуклеотидов с помощью биосинтеза, как было обсуждено выше, эти соединения являются компонентами нуклеиновых кислот, входящих в состав пищи. В отличие от белков, переваривание которых начинается в желудке, нуклеиновые кислоты не затрагиваются желудочными ферментами и их расщепление начинается в двенадцатиперстной кишке. Поджелудочная железа продуцирует нуклеазы, которые секретируются в панкреатический сок. Панкреатическая рибонуклеаза гидролизует только РНК, освобождая пиримидиновые мононуклеотиды и оли-гонуклеотиды, имеющие на З'-конце пиримидиновые нуклеотиды с фосфатной группой у З'-гидроксидной группы. Дезоксирибонуклеа-за работает в присутствии Mg2+ или Мп2+ и специфически гидролизует ДНК до олигонуклеотидов (гл. 7). Предполагается, что в слизистой оболочке кишечника образуются диэстеразы, которые гидролизуют олигонуклеотиды до мононуклеотидов.

В отличие от высокого уровня зимогенов протеолитических ферментов в панкреатической жидкости всех позвоночных содержится весьма различающееся количество панкреатической рибо-

992

III. метаболизм

нуклеазы. Панкреас копытных, в частности жвачных, грызунов и травоядных сумчатых содержит много этого фермента, в то время как у большинства других позвоночных, включая человека, этот фермент содержится в небольших количествах. Высокий уровень концентрации этого фермента у некоторых видов приписывают необходимости утилизации больших количеств фосфора и азота бактериальной РНК травоядными, особенно жвачными.

24.2.1.1. Распад мононуклеотндов

Освобожденные нуклеотиды гидролизуются кишечными фосфа-тазами или нуклеотидазами до нуклеозидов и Р,. Мало что известно об индивидуальных ферментах и их специфичности, хотя, вероятно, существует много различных ферментов такого типа. Специфическая кишечная фосфатаза расщепляет аденозин-5'-фосфат, но не действует на изомерные аденозин-З'-фосфат и аденозин-2'-фосфат. Нуклеозиды, вероятно, не гидролизуются в кишечнике, а абсорбируются как таковые. Экстракты различных тканей — селезенки, печени, почек, костного мозга — расщепляют ?-глико-зидную связь нуклеозидов. Метаболизм этих соединений идет преимущественно в этих тканях. Так называемые нуклеозидазы не были интенсивно исследованы или очищены, и знания об этих ферментах весьма фрагментарны, однако специфические пиримидин-нуклеозидазы были идентифицированы.

уридин -f- Н20 ->¦ урацил -f- рибоза

Расщепление ?-гликозидной связи нуклеозидов происходит также при реакции, катализируемой специфическими нуклеозидфосфорил-азами (разд. 24.1.3.1).

24.2.1.2. Катаболизм пуринов

У млекопитающих большая часть азота вводимых аденина, гуа-лшна, ксантина или гипоксантина появляется в моче в виде моче-.вой кислоты или аллантоина. Следовательно, пуриновое кольцо расщепляется неполностью, и только небольшие количества аммония и мочевины поступают из этого источника.

Адениндезаминаза и гуаниндезаминаза являются специфическими дезаминазами, работающими гидролитически.

аденин + Н20-- гипоксантин -f- NH3

гуаиин + Н20 -*- ксаитин + NH3

Гуаниндезаминаза присутствует в печени, почках, селезенке и т. д. Адениндезаминаза присутствует в микроорганизмах и беспозвоночных, но не в тканях млекопитающих. Аденозин-5'-фосфат необратимо дезаминируется под действием дезаминазы адениловой

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

993

аЭенин

гуанин

aoevivm-Везамм-наза

-NH,

гуанин-Эеэами-

+ НгО -NH,

гипоксанттлн

-» ксантин.

ксантми-оксмЗаза

ксангпмн-оксиЭаза

hn

I

о=с

о II

?

с=о

?

?

клочевая кислота (кетоформа)

+ 0;

СО,+

?2?

^уратоксуЭаза

О II

с

н

?

Н

алэтантпомн'

Чс=о

/ n ?

Рис. 24.4. Метаболический распад аденина и гуанина.

кислоты, которая в больших количествах содержится в мышцах (гл. 36) и других тканях.

аденозин-5'-фосфат -f- Н20 ->¦ инозин-5'-фосфат -f- ??3

Инозиновая кислота, которую обнаруживают в мышцах, отражает, скорее всего, высокую активность дезаминазы адениловой кислоты, а не скорость синтеза пуринов de novo. Гуанозин- и аденозиндез-аминазы также были обнаружены в животных тканях.

Ксантиноксидаза (разд. 13.6.2) является флавиновым ферментом и катализирует окисление как гипоксантина, так и ксантина.

гипоксантин + 02

страница 91
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(15.09.2019)