|
|
Основы биохимии. Том 2на (рис. 23.13) приводит непосредственно к мононуклеотиду никотиновой кислоты. В эритроцитах человека, дрожжах и свиной печени ниацин (никотиновая кислота) реагирует с PRPP, образуя мононуклеотид никотиновой кислоты, который далее конденсируется с АТР, что приводит к дезамидо-NAD. Последний преврашается в NAD при реакции с глутамином и АТР. никотиновая кислота -\- 5-фосфорибозил-1-пирофосфат < > < > мононуклеотид никотиновой кислоты -L- PPj (1) моиоиуклеотид никотиновой кислоты + АТР + i дезамидо-NAD + РР; (2) дезамидо-NAD + глутамин -|- АТР < у < > NAD -\- глутаминовая кислота -|- PPi + AMP (3) NAD-Синтетаза катализирует реакцию (3) и ингибируется азасе-рином. Эритроциты и. вероятно, другие клетки могут синтезировать ни-котинамидмононуклеотид из никотинамида следующим образом: никотинамид -(- 5-фосфорибозил-1-пирофосфат < > ,< > никотинамидмононуклеотид (NMN) -j- PPj (4) Реакция (2) катализируется NAD-пирофосфорилазой, которая может также катализировать реакцию NMN + АТР -<—ъ NAD + PPi (5) Соответствующий фермент локализован в ядре клеток млекопитающих и может играть важную регуляторную роль в клеточном 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 989 цикле, будучи важным участником общего синтеза пиридиновых нуклеотидов. Безъядерные зрелые эритроциты содержат только следы этого фермента. В растительных и животных клетках не были обнаружены ферменты, способные катализировать прямой синтез никотинамида из. никотиновой кислоты. Однако никотинамид может образоваться иа никотиновой кислоты по реакциям (1) — (3) с последующим действием никотинамид-динуклеотид — гликогидролазы (ЫАОазы),. которая гидролизует NAD по ?-гликозидной связи между рибо-зой и никотинамидом. н2о NAD + E -г—>· никотинамид + E—AdPPR ->- -»- ? -f- аденозин-5'-пирофосфо-5-рибоза Аденозиндифосфорибоза гидролизуется до адениловой кислоты и рибозо-5-фосфата, которые затем следуют по метаболическим путям, обычным для этих соединений. Нуклеотидфосфорилаза гидролизует различные пирофосфатные связи следующим образом: NAD -* NMN + AMP NADP -»- NMN + аденозин-2',5'-дифо:фат FAD ->¦ FMN + AMP ATP -»- ADP + Pj -* AMP + Pi тиаминпнрофосфат ->¦ тиаминмонофо:фат -J- ?; Физиологическая роль этого фермента неизвестна, но он широко использовался для выяснения структуры ряда коферментов, содержащих пирофосфатную группу, например никотинамиддинуклео-тидфосфата NADP и СоА. NADP образуется из NAD по следующей реакции, катализируемой NADKHHa3ofi: Mg2+ NAD + АТР '-*- NADP -f ADP 24.1.9.3. Кофермент A Полная структура кофермента А приведена в разд. 12.2.1. Пантотеновая часть молекулы (пантоил-р-аланин) является необходимым компонентом диеты млекопитающих; синтез ее в микроорганизмах описан в гл. 50. Пантотеновая кислота существует в природе в комбинации с ?-меркаптоэтиламином (цистеамином) в виде пантетеина. НО СН3 ОН О О I I I II II Н2С—С—СН—С—NH—СН2—СН 2—С—NH— СН2—СН2—SH сн3 пантетеин 990 iii. МЕТАБОЛИЗМ Пантетеин является промежуточным продуктом при образовании СоА в печени млекопитающих и в некоторых микроорганизмах, как показано ниже: панто- ?,?,?? СН, ОН О гпеновая АТр | | | ц 4-фосфопангпотеновая кислота ? * стр-или атр + сн.-сн—соон I " i SH ??, цистеин Н203Р0 СН3 он о о .1 С- 4-фосфопантотенилцистеин СН—С—NHCHZCHZC—NHCH—CH2SH СООН „ о I II II СН2—С-СН—С— NHCH2CH2C—NHCH2CH2SH СН3 4-фосфопантетеин MS2+ 4'-фосфопантетеин + ??? ->- дефо;фо-СоА + РР; З'-Фосфатная группа аденозинового остатка СоА отсутствует в де-фосфо-СоА; последний превращается в СоА с помощью специфической дефосфо-СоА — киназы. м?2+ дефосфо-СоА -J-ATP ->- СоА + ADP 24.1.9.4. Ингибиторы синтеза нуклеотидов Так как быстро делящиеся клетки, например раковые клетки и микроорганизмы, нуждаются в большом количестве нуклеотидов для образования нуклеиновых кислот, а зрелые клетки растут медленно, рост раковых клеток и бактерий можно ингибировать, блокируя синтез нуклеотидов. Как уже было отмечено (разд. 8.6), сульфонамиды блокируют образование фолиевой кислоты в организме и, следовательно, влияют на этот процесс. Так как фолиевая кислота необходима для формилирования на двух стадиях биосинтеза пуринов и при синтезе тимидилата, образование нуклеиновых кислот и различных нуклеотидных коферментов также прекращается. Аналогичным образом подавляется синтез пурино- 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ S91 вых нуклеотидов и, следовательно, нуклеиновых кислот при действии азасерина (разд. 24.1.1.2) и подобных ему соединений, которые блокируют перенос амидной группы с глутамина, что является необходимой стадией при синтезе пуриновых нуклеотидов. Антагонисты фолиевой кислоты, например аминоптерин и аме-топтерин (метатрексат), которые ингибируют рост опухолей и бактерий, блокируют восстановление дигидрофолата до тетрагид-рофолата специфической редуктазой (разд. 21.4.2.8). Это тоже предотвращает формилирование на двух этапах синтеза пуриновых нуклеотидов и образование тимидилата. Ингибирование бактериального роста этими аналогами фолиевой кислоты можно преодолеть добавлением аденина и тимина. Пуриновый аналог 6-меркаптопурин превращается в рибонуклеотид и является мощным ингибитором PRPP-трансферазы и превращения инозиновой кислоты в адениловую и ксантиловую кислоты (последняя является предшественником гуаниловой кислоты, разд. 24.1.2). Это приводит к предотвращению синтеза нуклеиновых кислот. Некоторые галогенпиримидины, например 5-фтордезоксиурм-дин, блокируют синтез ДНК, ингибируя тимидилатсинтетазу. Другие галогенпроизводные пиримидинов и пуринов действуют как мутагены (гл. 26). 24.2. Распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов 24.2.1. Расщепление нуклеиновых кислот Кроме образования нуклеотидов с помощью биосинтеза, как было обсуждено выше, эти соединения являются компонентами нуклеиновых кислот, входящих в состав пищи. В отличие от белков, переваривание которых начинается в желудке, нуклеиновые кислоты не затрагиваются желудочными ферментами и их расщепление начинается в двенадцатиперстной кишке. Поджелудочная железа продуцирует нуклеазы, которые секретируются в панкреатический сок. Панкреатическая рибонуклеаза гидролизует только РНК, освобождая пиримидиновые мононуклеотиды и оли-гонуклеотиды, имеющие на З'-конце пиримидиновые нуклеотиды с фосфатной группой у З'-гидроксидной группы. Дезоксирибонуклеа-за работает в присутствии Mg2+ или Мп2+ и специфически гидролизует ДНК до олигонуклеотидов (гл. 7). Предполагается, что в слизистой оболочке кишечника образуются диэстеразы, которые гидролизуют олигонуклеотиды до мононуклеотидов. В отличие от высокого уровня зимогенов протеолитических ферментов в панкреатической жидкости всех позвоночных содержится весьма различающееся количество панкреатической рибо- 992 III. метаболизм нуклеазы. Панкреас копытных, в частности жвачных, грызунов и травоядных сумчатых содержит много этого фермента, в то время как у большинства других позвоночных, включая человека, этот фермент содержится в небольших количествах. Высокий уровень концентрации этого фермента у некоторых видов приписывают необходимости утилизации больших количеств фосфора и азота бактериальной РНК травоядными, особенно жвачными. 24.2.1.1. Распад мононуклеотндов Освобожденные нуклеотиды гидролизуются кишечными фосфа-тазами или нуклеотидазами до нуклеозидов и Р,. Мало что известно об индивидуальных ферментах и их специфичности, хотя, вероятно, существует много различных ферментов такого типа. Специфическая кишечная фосфатаза расщепляет аденозин-5'-фосфат, но не действует на изомерные аденозин-З'-фосфат и аденозин-2'-фосфат. Нуклеозиды, вероятно, не гидролизуются в кишечнике, а абсорбируются как таковые. Экстракты различных тканей — селезенки, печени, почек, костного мозга — расщепляют ?-глико-зидную связь нуклеозидов. Метаболизм этих соединений идет преимущественно в этих тканях. Так называемые нуклеозидазы не были интенсивно исследованы или очищены, и знания об этих ферментах весьма фрагментарны, однако специфические пиримидин-нуклеозидазы были идентифицированы. уридин -f- Н20 ->¦ урацил -f- рибоза Расщепление ?-гликозидной связи нуклеозидов происходит также при реакции, катализируемой специфическими нуклеозидфосфорил-азами (разд. 24.1.3.1). 24.2.1.2. Катаболизм пуринов У млекопитающих большая часть азота вводимых аденина, гуа-лшна, ксантина или гипоксантина появляется в моче в виде моче-.вой кислоты или аллантоина. Следовательно, пуриновое кольцо расщепляется неполностью, и только небольшие количества аммония и мочевины поступают из этого источника. Адениндезаминаза и гуаниндезаминаза являются специфическими дезаминазами, работающими гидролитически. аденин + Н20-- гипоксантин -f- NH3 гуаиин + Н20 -*- ксаитин + NH3 Гуаниндезаминаза присутствует в печени, почках, селезенке и т. д. Адениндезаминаза присутствует в микроорганизмах и беспозвоночных, но не в тканях млекопитающих. Аденозин-5'-фосфат необратимо дезаминируется под действием дезаминазы адениловой 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 993 аЭенин гуанин aoevivm-Везамм-наза -NH, гуанин-Эеэами- + НгО -NH, гипоксанттлн -» ксантин. ксантми-оксмЗаза ксангпмн-оксиЭаза hn I о=с о II ? с=о ? ? клочевая кислота (кетоформа) + 0; СО,+ ?2? ^уратоксуЭаза О II с н ? Н алэтантпомн' Чс=о / n ? Рис. 24.4. Метаболический распад аденина и гуанина. кислоты, которая в больших количествах содержится в мышцах (гл. 36) и других тканях. аденозин-5'-фосфат -f- Н20 ->¦ инозин-5'-фосфат -f- ??3 Инозиновая кислота, которую обнаруживают в мышцах, отражает, скорее всего, высокую активность дезаминазы адениловой кислоты, а не скорость синтеза пуринов de novo. Гуанозин- и аденозиндез-аминазы также были обнаружены в животных тканях. Ксантиноксидаза (разд. 13.6.2) является флавиновым ферментом и катализирует окисление как гипоксантина, так и ксантина. гипоксантин + 02 |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |