|
|
Основы биохимии. Том 2+ Н20 -*¦ ксантин + Н202 ксантин -j- 02 + Н20 -*¦ мочевая кислота Н202 Образование мочевой кислоты у млекопитающих происходит в печени и в слизистой кишечника. У большинства млекопитающих мо-' чевая кислота аэробно окисляется с помощью печеночного фермента уратоксидазы, который является медьсодержащим белком (разд. 13.6.3). мочевая кислота + 2Н20 + 02 ->- аллантоин + С02 + Н202 Этапы деградации пуринов от аденина и гуанина до мочевой кис-доты суммированы на рис. 24.4. 994 III. МЕТАБОЛИЗМ абениловая кислота инозиновая кислота ксантиловая кислота гуаниловая кислота абенозин ¦абенин гипоксантин -ксантозин · ксантИН ¦ мочевая Кислота -гуанозин гуанин Рис. 24.5. Суммарная схема взаимопревращений пуриновых производных. Как и у птиц, у человека и других приматов нет уратоксидазы; поэтому мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболизма этих животных. Другие млекопитающие, у которых есть уратоксидаза, экскретируют ал-лантоин в качестве конечного продукта метаболизма пуринов. Далматские собаки, хотя и имеют, как и другие собаки, уратоксидазу в печени, но экскретируют мочевую кислоту из-за отсутствия реабсорбции мочевой кислоты почками. Свиньи, у которых недостаточно гуаниндезаминазы, экскретируют гуанин и аллантоин. Для свиней описана гуаниновая подагра, обусловленная отложением в суставах кристаллов гуанина, аналогично подагре человека, при которой мононатриевая соль мочевой кислоты накапливается в хряще (см. ниже). Гуанин является конечным продуктом метаболизма пуринов у пауков. Использование свободных гуанина и аденина для синтеза нуклеотидов или нуклеиновых кислот в различных тканях зависит от относительной активности соответствующих дезампназ и оксидаз по отношению к активности ферментов, которые способны превращать эти пурины в нуклеотиды. Таким образом, некоторые ткани способны утилизировать аденин и гуанин для синтеза нуклеиновых кислот, используя запасные пути (разд. 24.1.3), а другие не могут. Суммарная схема взаимопревращений пуриновых производных (рис. 24.5) показывает, что реакции могут идти на уровне нуклеотидов, нуклеозидов и свободных оснований. Не все из этих реакций идут в каждой ткани или у каждого вида, но есть данные в пользу каждого из показанных путей. Из всех приведенных путей только два являются обратимыми в той же самой ферментативной системе. Реакции включают окисление, гидролиз, пирофосфоролиз и фосфоролиз. Можно полагать, что первые три типа реакций 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 995 практически необратимы. В большинстве случаев пути биосинтеза и соответствующие ферменты отличаются от таковых для расщепления; это отражено на диаграмме отдельными стрелками для различных путей. 24.2.1.3. Образование мочевой кислоты у человека Образование и экскреция мочевой кислоты у человека идут с примерно равными скоростями при отсутствии пуринов в пище.-Мочевая кислота образуется при эндогенном пуриновом метаболизме и, как и многие компоненты, отражает равновесное состояние, при котором скорости синтеза и катаболизма пуринов, измеряемые по экскреции мочевой кислоты, примерно равны. Некоторые продукты, такие, как молоко, сыр и яйца, содержат мало пуринов, тогда как другие продукты, богатые нуклеиновыми кислотами, такие, как печень и зобная железа, содержат большие количества пуринов. 24.2.1.4. Подагра Концентрация мочевой кислоты в нормальной плазме крови составляет от 2 до 7,5 мг/100 мл и у взрослых составляет в среднем 4,1 мг/100 мл для женщин и примерно 5 мг/100 мл для мужчин. Растворимость натриевой соли мочевой кислоты в жидкостях организма составляет 6,4 мг/100 мл. При подагре большие количества натриевой соли мочевой кислоты концентрируются в виде подагрических отложений в хрящах. Отложения мочевой кислоты образуют также камни в почках, что приводит к повреждению почек. Большая часть всех почечных камней состоит из плохо растворимых мочевой кислоты и ее солей. Только в 5% случаев подагра обнаружена у женщин. Подагра является наследственным заболеванием, хотя ее генетика очень сложна. Гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови) часто наблюдается у асимптоматических родственников-мужчин подагриков. В большинстве случаев первичной причиной подагры является гиперпродукция мочевой кислоты. Однако гиперурикемия может быть обусловлена и другими факторами, такими, как нарушение почечной функции, токсемия беременности, повышенное кровяное давление и лейкемия. Больных, страдающих подагрической или другими видами ги-перурикемии, лечат аллопуринолом, аналогом гипоксантина. Так как это соединение является специфическим ингибитором ксантин-оксидазы, то это приводит к некоторому понижению уровня мочевой кислоты в крови и моче. Аллопуринол (4-оксипиразоло[3,4-с1] пиримидин) также связывает PRPP, образуя аллопуринолнуклео-тид. Аллопуринол медленно окисляется до соответствующего ана- 996 III. МЕТАБОЛИЗМ лога ксантина, который также является ингибитором ксантинокси-дазы. 24.2.1.5. Синдром Леш-Нихана При этой болезни, связанной с Х-хромосомой, происходит избыточное образование мочевой кислоты и количество гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (разд. 24.1.3) составляет менее 1 % нормального уровня. Это расстройство сопровождается умственной недостаточностью, агрессивным поведением, нанесением себе увечий, избыточным образованием пуринов, почечной недостаточностью, камнями в почках и трех-, шестикратной гиперпродук-щией мочевой кислоты. Была обнаружена недостаточность фермента в эритроцитах, лейкоцитах, кожных фибробластах, тканях почек, мозга и печени. У нормальных детей экскреция мочевой кислоты составляет 10 мг на 1 кг массы тела в день, а у гиперурике-миков —47 мг на 1 кг. Разность между этими цифрами — 37мг/кг за 24 ч — дает представление о количестве пуринов, обычно используемом ферментами запасных путей. Так как пуриновые нуклеотиды сильно ингибируют образование фосфорибозиламина, недостаточность гипоксантин-гуанинфос-форибозилтрансферазы ведет к блокированию запасных путей и вследствие этого к избыточному образованию пуринов главным образом в печени. В нормальных обстоятельствах запасной путь имеет большое значение для поддержания баланса между синтезом de novo и запасным путем. Аллопуринол может быть использован для ослабления подагрических симптомов у пациентов с синдромом Леш-Нихана. В тех случаях, когда есть вероятность этого заболевания, можно профилактически провести определение и поставить пренаталь-ный диагноз, культивируя амниотические клетки и определяя в них уровень фермента. Диагноз может быть подтвержден определением фермента в экстрактах тканей плода после аборта. 24.2.1.6. Дальнейший распад пуринов У животных (кроме млекопитающих) пуриновый метаболизм -может включать и реакции дальнейшего распада в результате ? аллопуринол (4-оксипиразопо [3.4-d] пиримийин) аллогссантин (4,6-Эиоксипира-золо [3,4-сЛ пиримийин) 24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ II ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 997 действия ферментов аллантоиназы и аллантокиназы (разд. 24.2.1.6). У некоторых видов образующаяся мочевина может гидролизовать-ся до ??3 и С02 с помощью уреазы микроорганизмов, живущих в кишечнике. Биологические вариации конечных продуктов пуринового метаболизма суммированы в табл. 24.1. Птицы и некоторые рептилии, которые не синтезируют мочевину, направляют почти весь амино- Таблица 24.1 Конечные экскретируемые продукты пуринового метаболизма Экскретируемые продукты Группы животных Мочевая кислота Аллантоин Аллантоиновая кислота Мочевина Аммоний Приматы, далматская собака, птицы, некоторые рептилии (змеи и ящерицы) Млекопитающие (кроме приматов), некоторые рептилии (черепахи), гастроподовые моллюски Некоторые рыбы Большинство рыб, амфибии, пресноводные пластинчатожаберные моллюски Некоторые морские беспозвоночные, ракообразные и т. д. кислотный азот на образование глицина, аспарагиновой кислоты и глутамина. Общее образование пуринов значительно превышает потребность в пуриновых нуклеотидах, и мочевая кислота является главным конечным продуктом метаболизма пуринов у этих видов. Виды, которые экскретируют азот преимущественно в виде мочевой кислоты, называют урикотелическими в отличие от уреоте-лических, которые экскретируют азот преимущественно в виде мочевины. ?,? О ? 0=С С—N алпанттто- ?2? ??2 апланп,0- i \_ _ иназа I I иказа с=о ^нп > о=с соон с=о-—-* _с-г/ * II I + ! I j ??—С-?? ? ? ^ аллантоин аллантоиновая кислота II II -> 2?2?—С—??2 + НС—СООН Мочевина глиоксиловая кислота Аргиназа присутствует в печени позвоночных с уреотелическим метаболизмом, но отсутствует в печени животных с урикотелическим метаболизмом. Таким образом, природа конечных продуктов метаболизма пуринов и аминокислот за- ?? 998 III. МЕТАБОЛИЗМ висит от сохранности небольшой группы ферментов. В отсутствие аргиназы аминокислотный азот у урикотеликов включается в пурины. Следует напомнить, что азот глицина, глутамина и аспарагиновой кислоты непосредственно используется для образования пуриновых нуклеотидов. С помощью переаминирования н образования глутамина (гл. 20) дополнительный аминный азот и аммиак могут быть поставлены для образования пуринов и, следовательно, для удаления в виде мочевой кислоты. Так как у высших животных распад пуринов гораздо менее глубокий, то очевидно, что часть фермента была утрачена при эволюции животных, например уратоксидаза, аллантоиназа, аллантоиказа и уреаза. 24.2.1.7. Катаболизм пиримидинов Дезаминирование цитидина в уридин с помощью цнтидиндез-аминазы было продемонстрировано для многих животных тканей и бактерий. Цитозин и метилцитозин дезаминируются с образованием урацила и тимина. Известные в настоящее время пути деградации урацил а и тимина показаны на рис. 24.6. Метаболизм урацила и тимина начинается реакциями восстановления, приводящими к дигидроурацилу и дигидротимину, которые затем гидролизуются гидропиримидингидразой в ?-уреидопроизвод-ные. Дальнейший гидролиз приво |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |