Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

+ Н20 -*¦ ксантин + Н202

ксантин -j- 02 + Н20 -*¦ мочевая кислота Н202

Образование мочевой кислоты у млекопитающих происходит в печени и в слизистой кишечника. У большинства млекопитающих мо-' чевая кислота аэробно окисляется с помощью печеночного фермента уратоксидазы, который является медьсодержащим белком (разд. 13.6.3).

мочевая кислота + 2Н20 + 02 ->- аллантоин + С02 + Н202

Этапы деградации пуринов от аденина и гуанина до мочевой кис-доты суммированы на рис. 24.4.

994

III. МЕТАБОЛИЗМ

абениловая кислота

инозиновая кислота

ксантиловая кислота

гуаниловая кислота

абенозин

¦абенин

гипоксантин

-ксантозин ·

ксантИН ¦

мочевая Кислота

-гуанозин

гуанин

Рис. 24.5. Суммарная схема взаимопревращений пуриновых производных.

Как и у птиц, у человека и других приматов нет уратоксидазы; поэтому мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболизма этих животных. Другие млекопитающие, у которых есть уратоксидаза, экскретируют ал-лантоин в качестве конечного продукта метаболизма пуринов. Далматские собаки, хотя и имеют, как и другие собаки, уратоксидазу в печени, но экскретируют мочевую кислоту из-за отсутствия реабсорбции мочевой кислоты почками. Свиньи, у которых недостаточно гуаниндезаминазы, экскретируют гуанин и аллантоин. Для свиней описана гуаниновая подагра, обусловленная отложением в суставах кристаллов гуанина, аналогично подагре человека, при которой мононатриевая соль мочевой кислоты накапливается в хряще (см. ниже). Гуанин является конечным продуктом метаболизма пуринов у пауков.

Использование свободных гуанина и аденина для синтеза нуклеотидов или нуклеиновых кислот в различных тканях зависит от относительной активности соответствующих дезампназ и оксидаз по отношению к активности ферментов, которые способны превращать эти пурины в нуклеотиды. Таким образом, некоторые ткани способны утилизировать аденин и гуанин для синтеза нуклеиновых кислот, используя запасные пути (разд. 24.1.3), а другие не могут.

Суммарная схема взаимопревращений пуриновых производных (рис. 24.5) показывает, что реакции могут идти на уровне нуклеотидов, нуклеозидов и свободных оснований. Не все из этих реакций идут в каждой ткани или у каждого вида, но есть данные в пользу каждого из показанных путей. Из всех приведенных путей только два являются обратимыми в той же самой ферментативной системе. Реакции включают окисление, гидролиз, пирофосфоролиз и фосфоролиз. Можно полагать, что первые три типа реакций

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 995

практически необратимы. В большинстве случаев пути биосинтеза и соответствующие ферменты отличаются от таковых для расщепления; это отражено на диаграмме отдельными стрелками для различных путей.

24.2.1.3. Образование мочевой кислоты у человека

Образование и экскреция мочевой кислоты у человека идут с примерно равными скоростями при отсутствии пуринов в пище.-Мочевая кислота образуется при эндогенном пуриновом метаболизме и, как и многие компоненты, отражает равновесное состояние, при котором скорости синтеза и катаболизма пуринов, измеряемые по экскреции мочевой кислоты, примерно равны. Некоторые продукты, такие, как молоко, сыр и яйца, содержат мало пуринов, тогда как другие продукты, богатые нуклеиновыми кислотами, такие, как печень и зобная железа, содержат большие количества пуринов.

24.2.1.4. Подагра

Концентрация мочевой кислоты в нормальной плазме крови составляет от 2 до 7,5 мг/100 мл и у взрослых составляет в среднем 4,1 мг/100 мл для женщин и примерно 5 мг/100 мл для мужчин. Растворимость натриевой соли мочевой кислоты в жидкостях организма составляет 6,4 мг/100 мл. При подагре большие количества натриевой соли мочевой кислоты концентрируются в виде подагрических отложений в хрящах. Отложения мочевой кислоты образуют также камни в почках, что приводит к повреждению почек. Большая часть всех почечных камней состоит из плохо растворимых мочевой кислоты и ее солей.

Только в 5% случаев подагра обнаружена у женщин. Подагра является наследственным заболеванием, хотя ее генетика очень сложна. Гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови) часто наблюдается у асимптоматических родственников-мужчин подагриков. В большинстве случаев первичной причиной подагры является гиперпродукция мочевой кислоты. Однако гиперурикемия может быть обусловлена и другими факторами, такими, как нарушение почечной функции, токсемия беременности, повышенное кровяное давление и лейкемия.

Больных, страдающих подагрической или другими видами ги-перурикемии, лечат аллопуринолом, аналогом гипоксантина. Так как это соединение является специфическим ингибитором ксантин-оксидазы, то это приводит к некоторому понижению уровня мочевой кислоты в крови и моче. Аллопуринол (4-оксипиразоло[3,4-с1] пиримидин) также связывает PRPP, образуя аллопуринолнуклео-тид. Аллопуринол медленно окисляется до соответствующего ана-

996

III. МЕТАБОЛИЗМ

лога ксантина, который также является ингибитором ксантинокси-дазы.

24.2.1.5. Синдром Леш-Нихана

При этой болезни, связанной с Х-хромосомой, происходит избыточное образование мочевой кислоты и количество гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (разд. 24.1.3) составляет менее 1 % нормального уровня. Это расстройство сопровождается умственной недостаточностью, агрессивным поведением, нанесением себе увечий, избыточным образованием пуринов, почечной недостаточностью, камнями в почках и трех-, шестикратной гиперпродук-щией мочевой кислоты. Была обнаружена недостаточность фермента в эритроцитах, лейкоцитах, кожных фибробластах, тканях почек, мозга и печени. У нормальных детей экскреция мочевой кислоты составляет 10 мг на 1 кг массы тела в день, а у гиперурике-миков —47 мг на 1 кг. Разность между этими цифрами — 37мг/кг за 24 ч — дает представление о количестве пуринов, обычно используемом ферментами запасных путей.

Так как пуриновые нуклеотиды сильно ингибируют образование фосфорибозиламина, недостаточность гипоксантин-гуанинфос-форибозилтрансферазы ведет к блокированию запасных путей и вследствие этого к избыточному образованию пуринов главным образом в печени. В нормальных обстоятельствах запасной путь имеет большое значение для поддержания баланса между синтезом de novo и запасным путем. Аллопуринол может быть использован для ослабления подагрических симптомов у пациентов с синдромом Леш-Нихана.

В тех случаях, когда есть вероятность этого заболевания, можно профилактически провести определение и поставить пренаталь-ный диагноз, культивируя амниотические клетки и определяя в них уровень фермента. Диагноз может быть подтвержден определением фермента в экстрактах тканей плода после аборта.

24.2.1.6. Дальнейший распад пуринов

У животных (кроме млекопитающих) пуриновый метаболизм -может включать и реакции дальнейшего распада в результате

?

аллопуринол (4-оксипиразопо [3.4-d] пиримийин)

аллогссантин (4,6-Эиоксипира-золо [3,4-сЛ пиримийин)

24. МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ II ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ 997

действия ферментов аллантоиназы и аллантокиназы (разд. 24.2.1.6). У некоторых видов образующаяся мочевина может гидролизовать-ся до ??3 и С02 с помощью уреазы микроорганизмов, живущих в кишечнике.

Биологические вариации конечных продуктов пуринового метаболизма суммированы в табл. 24.1. Птицы и некоторые рептилии, которые не синтезируют мочевину, направляют почти весь амино-

Таблица 24.1

Конечные экскретируемые продукты пуринового метаболизма

Экскретируемые продукты

Группы животных

Мочевая кислота Аллантоин

Аллантоиновая кислота Мочевина

Аммоний

Приматы, далматская собака, птицы, некоторые рептилии (змеи и ящерицы)

Млекопитающие (кроме приматов), некоторые рептилии (черепахи), гастроподовые моллюски

Некоторые рыбы

Большинство рыб, амфибии, пресноводные пластинчатожаберные моллюски

Некоторые морские беспозвоночные, ракообразные и т. д.

кислотный азот на образование глицина, аспарагиновой кислоты и глутамина. Общее образование пуринов значительно превышает потребность в пуриновых нуклеотидах, и мочевая кислота является главным конечным продуктом метаболизма пуринов у этих видов. Виды, которые экскретируют азот преимущественно в виде мочевой кислоты, называют урикотелическими в отличие от уреоте-лических, которые экскретируют азот преимущественно в виде мочевины.

?,? О ?

0=С С—N алпанттто- ?2? ??2 апланп,0-

i \_ _ иназа I I иказа

с=о ^нп > о=с соон с=о-—-*

_с-г/ * II I + !

I j ??—С-??

? ? ^ аллантоин аллантоиновая

кислота

II II

-> 2?2?—С—??2 + НС—СООН

Мочевина глиоксиловая кислота

Аргиназа присутствует в печени позвоночных с уреотелическим метаболизмом, но отсутствует в печени животных с урикотелическим метаболизмом. Таким образом, природа конечных продуктов метаболизма пуринов и аминокислот за-

??

998

III. МЕТАБОЛИЗМ

висит от сохранности небольшой группы ферментов. В отсутствие аргиназы аминокислотный азот у урикотеликов включается в пурины. Следует напомнить, что азот глицина, глутамина и аспарагиновой кислоты непосредственно используется для образования пуриновых нуклеотидов. С помощью переаминирования н образования глутамина (гл. 20) дополнительный аминный азот и аммиак могут быть поставлены для образования пуринов и, следовательно, для удаления в виде мочевой кислоты.

Так как у высших животных распад пуринов гораздо менее глубокий, то очевидно, что часть фермента была утрачена при эволюции животных, например уратоксидаза, аллантоиназа, аллантоиказа и уреаза.

24.2.1.7. Катаболизм пиримидинов

Дезаминирование цитидина в уридин с помощью цнтидиндез-аминазы было продемонстрировано для многих животных тканей и бактерий. Цитозин и метилцитозин дезаминируются с образованием урацила и тимина. Известные в настоящее время пути деградации урацил а и тимина показаны на рис. 24.6.

Метаболизм урацила и тимина начинается реакциями восстановления, приводящими к дигидроурацилу и дигидротимину, которые затем гидролизуются гидропиримидингидразой в ?-уреидопроизвод-ные. Дальнейший гидролиз приво

страница 92
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(12.11.2019)