Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

т синтез РНК и ДНК, поскольку он стимулирует пролиферацию клеток и является необходимым для роста и дифференцировки. Можно привести два примера, относящихся к последнему типу действия. Инсулин проявляет стимулирующее действие при превращения шероховатого эндоплазматического ретикулума в эксплантатах молочной железы мыши в секреторных клетках, которые продуцируют белки молока. Далее, в лимфоидных клетках, которые в результате стимуляции митогенетическими агентами претерпевают бластогенез, еще до наступления изменений, характерных для клеточной пролиферации, в частности до ускорения синтеза ДНК, происходит драматическое увеличение количества специфических к инсулину рецепторов в мембране клеточной поверхности.

46.1.4.3. Влияние на метаболизм липидов

Инсулин стимулирует липогенез из углеводов в печени и вне-печеночных тканях in vivo и в жировой ткани in vitro. В печени инсулин увеличивает синтез липопротеидов низкой плотности (разд. 17.3). Переход углерода глюкозы в состав жирных кислот и триацилглицеринов в жировой ткани in vitro в присутствии инсулина сопровождается торможением освобождения жирных кислот из ткани и увеличением общего содержания липидов. Образование триацилглицеринов способствует стимулирующее действие инсулина на фермент ацил (жирная кислота)-СоА-лигазу (гл. 17). Тормозящее действие инсулина на липолиз (антилиполи-тическое действие) обусловлено отчасти уменьшением внутриклеточной концентрации сАМР.

В опытах in vitro добавление инсулина к жировой ткани увеличивает также синтез фосфоглицеридов. Этот эффект инсулина проявляется и при отсутствии в среде глюкозы.

Введение инсулина стимулирует перенос Na+, К+ и Pi в клетки; этот эффект также не связан с утилизацией глюкозы. Стимулирование инсулином метаболизма глюкозы в жировых клетках сильно зависит от Na+. Гормон может либо демаскировать латентные Na+-Hacocbi клеточной мембраны (гл. 11), либо стимулировать синтез переносчика глюкозы через мембрану, либо активировать его; для акцептирования глюкозы переносчик нуждается в Na+.

46.1.4.4. Инсулиновая недостаточность

Инсулиновая недостаточность приводит к сахарному диабету (diabetes mellitus). В связи с нарушением процессов утилизации глюкозы возрастает потребность в других источниках энергии;

1642

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

это усиливает метаболизм липидов и белков. Наблюдается повышение глюконеогенеза из белков и увеличение экскреции азота с мочой; ткани тела атрофируются. Синтез белка снижается; рибосомы из тканей диабетических животных характеризуются уменьшенной способностью включать аминокислоты в рибосомальные белки. В отсутствие адекватного количества инсулина большая часть глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза, экскретируется с мочой. В тканях снижается количество пирувата, являющегося одним из источников ацетил-СоА, большее количество последнего образуется за счет липидов. Интенсивная мобилизация липидов из запасных депо организма приводит к липемии и может вызвать жировое перерождение печени. Кроме того, увеличивается образование кетоновых тел; если скорость их образования превысит скорость утилизации, то возникает состояние кетоза. Биохимические последствия диабета и пути возможных воздействий обсуждались выше (разд. 15.6.2 и 17.10.4).

Недостаточная продукция инсулина. Она обусловлена дегенерацией островковой ткани поджелудочной железы в результате либо первичного повреждения самой железы, либо вследствие постоянной гнперсекреции инсулина, вызванной продолжительной гипергликемией. Поскольку секреция инсулина поджелудочной железой зависит от уровня глюкозы в крови (разд. 46.1.3), факторы, повышающие концентрацию глюкозы, увеличивают секрецию инсулина. Гипергликемическое состояние можрт возникать в результате усиления глюконеогенеза, обусловленного избыточной секрецией аденогипофизарного адренокортикотропного гормона (разд. 48.3.2.3) или кортикостероидов (разд. 45.2.6), продуцируемых опухолью надпочечников. Гипофизарный соматотропин (гл. 48) также повышает уровень глюкозы в крови, и если секреция этого гормона увеличена или его вводят пациенту в течение продолжительного времени, то может наступить вторичная деструкция В-клеток островков поджелудочной железы. Рассмотренные взаимоотношения позволяют объяснить снижение тяжести панкреатического диабета, наблюдаемое у экспериментальных животных и у человека после адреналэктомии (гл. 45) или гипофизэктомии (гл. 48).

Ускоренное разрушение инсулина. Активность инсулина быстро утрачивается в результате протеолиза, поэтому препараты инсулина необходимо вводить парентерально. В то время как отщепление С-концевого остатка аланина В-цепи бычьего инсулина карб-оксипептидазой не влияет существенно на биологическую активность гормона, отщепление С-концевого остатка аспарагина А-цепи приводит к полной утрате активности. Гидролиз трипсином только одной или двух пептидных связей приводит к значительному снижению биологической активности. Последние сообщения об эффек-

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1643

тивности перорального введения инсулина в составе липосом или везикул открывают перспективы использования этого пути.

Период полураспада инъецированного человеку инсулина составляет примерно только 40 мин, поскольку в печени и (в меньшей степени) в других тканях под действием ферментов происходит инактивация инсулина. В этом процессе участвуют, по-видимому, два фермента. Глутатион-инсулин — трансгидрогеназа ка-талазирует расщепление дисульфидных связей инсулина в результате тиол-дисульфидного обмена с восстановленным глутатионом, что приводит к расщеплению инсулина на А- и В-цепи:

sS—ySH ySH

4GSH+.-V ХВ-*¦ Р/ + в' +2GS-SG

\s—s/ ^SH ^SH

Свободные А- и ?-цепи подвергаются затем действию протеиназы, называемой инсулиназой. Последняя не способна гидролизовать интактный инсулин; помимо цепей инсулина она гидролизует также некоторые другие полипептиды.

Антагонисты и ингибиторы инсулина. Два типа антагонистов инсулина могут иметь значение при функциональной инсулиновой недостаточности; антагонисты одного из этих типов образуются в результате инсулиновой терапии. У пациентов-диабетиков, ранее получавших препараты коммерческого инсулина (выделенного из поджелудочной железы животных), в ?- и ?-глобулиновых фракциях белков плазмы могут появиться непреципитирующие антитела, связывающие инсулин. Именно этим объясняется замедление разрушения введенного внутривенно инсулина и более слабая ответная реакция на введенную дозу инсулина (по сравнению с нормой) у некоторых пациентов-диабетиков. Антигенная активность инсулина объясняет также резистентность к бычьему или свиному гормонам, которая может развиться при продолжительном лечении. Это нежелательное явление можно обычно преодолеть, продолжая лечение инсулином другого вида животного. Один или несколько полипептидов плазмы человека обладают значительной инсулиноподобной активностью, которая не ингибируется антителами к инсулину; ее называют «неподавляемой инсулиноподобной активностью»; этот вопрос рассматривается в гл. 48.

Антагонист инсулина другого типа обнаружен в ??-липопроте-идной фракции (разд. 17.3) плазмы как здоровых, так и страдающих диабетом людей. Этот антагонист уменьшает эффективность как экзогенного, так и эндогенного инсулина; возможно, в его состав входят антитела к инсулиновым рецепторам.

Некоторые производные сульфонамидов, особенно производные сульфонилмочевины, например 1-бутил-З-п-толилсульфонилмочеви-

1644

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

на

Н3С

О О

II н н

S—N—С—N—(СН2)3—CHj

были использованы в ряде случаев в качестве пероральных терапевтических средств при диабете у взрослых. Активность этих соединений обусловлена, по-видимому, их свойством увеличивать освобождение инсулина поджелудочной железой.

46.1.4.5. Гиперинсулинизм

Чрезмерная продукция и секреция инсулина опухолью островковых клеток приводит к гиперинсулинизму. При этом состоянии возникает гипогликемия, обусловленная не только увеличением потребления глюкозы тканями, чувствительными к инсулину, и уменьшением образования глюкозы в печени, ко также и снижением притока к печени субстратов, необходимых для глюконеогенеза, например, снижением притока аминокислот. Быстрое снижение уровня глюкозы в крови приводит к активации автономной нервной системы и выделению адреналина. У человека наблюдаются потливость, подергивания, дрожь, беспокойство, слабость, ощущение усталости и голода. Если гипогликемия оказывается продолжительной, то уменьшение поступления глюкозы в мозг приводит к различным неврологическим нарушениям как в двигательной, так и в чувствительной сферах. При частых и продолжительных состояниях гипогликемии могут наблюдаться выраженные нарушения психического или неврологического характера. У 25—30% пациентов, страдающих опухолью островковых клеток, в семейном анамнезе отмечено заболевание диабетом.

46.2. Глюкагон

Глюкагон, секретируемый ?-клетками панкреатических островков, был назван гипергликемическим или гликогенолитическим фактором, поскольку первоначально было обнаружено его свойство повышать содержание глюкозы в крови за счет ускорения гликогенолиза в печени. С помощью иммунологических методов установлено, что глюкагон имеется во всех отделах желудочно-кишечного'-трактах, а также в слюнных железах. После удаления поджелудочной железы около 80% иммунореактивных глюкаго-ноподобных веществ сохраняется в периферической крови; предполагается, что они поступают из «непанкреатических» источников.

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1645

46.2.1. Химия и секреция глюкагона

Глюкагон является одноцепочечным полипептидом, содержащим 29 аминокислотных остатков (рис. 46.3). Хотя имеются указания на то, что глюкагон, подобно инсулину и паратгормону (гл. 43), образуется из более крупного предшественника, сведения о структуре и превращениях предполагаемого предшественника (или предшественников) являются неоднозначными. Из островковой ткани поджелудочной железы ряда видов животных были выделены полипептиды более крупные, чем глюкагон, обладающие глю-кагоноподобной иммунореакти

страница 104
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(14.12.2019)