Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

вностью, а в ряде случаев также и биологической активностью.

Два полипептида, возможно, являющиеся проглюкагонами, хорошо охарактеризованы. Один из них был выделен из препарата кристаллического глюкагона; по сравнению с глюкагоном он имеет 8 дополнительных аминокислотных осттгков на С-конце, т. е. всего 37 остатков. Дополнительные остатки «присоединяются» к глюкагону двумя основными аминокислотными остатками, как в проинсулине (разд. 46.1.2).

Полипептид, содержащий 78 аминокислотных остатков, выделенный из островковой ткани морского черта, под действием трипсина превращался в глюкагон. «Большой» глюкагон (?? 8200), выделенный из экстрактов поджелудочной железы быка, собаки, крысы и индюка, проявлял ряд видов активности, присущих секретируемому глюкагону (см. ниже). В этом отношении «большой» глюкагон отличается от полипептидов — предшественников инсулина и паратгормона, которые обладают очень ограниченной биологической активностью.

Секреция глюкагона поджелудочной железой усиливается Са2+ и аргинином, подобно секреции инсулина (разд. 46.1.3), и тормозится глюкозой и соматостатином (которые тормозят также освобождение инсулина); эти данные учитываются при лечении диабета (см. ниже).

46.2.2. Действие глюкагона

Подобно инсулину и ряду других полипептидных гормонов, глюкагон связывается в клетках-мишенях глюкагонспецифичными ре-цепторными участками. Это приводит к стимуляции мембранной аденилатциклазы, увеличению внутриклеточной [сАМР] и, очевидно, к активации протеинкиназ и ускорению фосфорилирования специфических белков, в том числе компонентов митохондриаль-ных и лизосомальных мембран чувствительных клеток.

Глюкагончувствительный рецептор в плазматических мембранах клеток крысиной печени исследован весьма детально. На 1 мг мембранного белка приходится 2,6 нмоль глюкагонсвязывающих

1(546 V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

участков; насыщение их происходит в области концентраций глюкагона 40—80 нМ. Такое сродство к глюкагону коррелирует с концентрациями гормона, при которых наблюдается максимальная стимуляция аденилатциклазы в препаратах плазматических мембран паренхиматозных клеток печени. Удаление мембранных липидов, например дигитонином или путем инкубации с фосфолипа-зой А, приводит к утрате глюкагонсвязывающей способности. Это позволяет предполагать, что связывающие участки имеют липо-протеидную природу и что гормон связывается с ними за счет нековалентных взаимодействий. Характер температурной зависимости связывания и снижение хелатными агентами эффективности связывания гормона дают основание полагать, что на взаимодействие между гормоном и связывающим участком могут оказывать влияние дополнительные факторы.

Корреляция между снижением глюкагонсвязывающей способности и уменьшением активации аденилатциклазы после инкубации мембран печеночных клеток с фосфолипазой А, а также отмеченная выше корреляция между концентрациями гормона, необходимыми для насыщения, с одной стороны, и вызывающими максимальное стимулирование фермента — с другой, дают основание предполагать, что глюкагонсвязывающие участки непосредственно взаимодействуют с аденилатциклазной системой.

Число глюкагоновых рецепторов в жировых клетках увеличивается у животных с гипертиреозом, вызванным введением трииодтиронина. Это позволяет объяснить более выраженный эффект стимулирования глюкагоном образования сАМР и глицерина в жировых клетках у животных с гипертиреозом.

46.2.2.1. Влияние глюкагона на метаболизм

Ускорение глюкагоном гликогенолиза в печени является результатом увеличения активности киназы фосфорилазы (разд. 15.3.4); оно объясняет механизм гипергликемического действия гормона. Глюкагон выступает антагонистом активации гликогенсинтазы, индуцируемой при введении глюкозы и инсулина. Механизм этого действия не выяснен.

Гликогенолитический эффект глюкагона сходен с таковым адреналина. Однако в отличие от адреналина глюкагон стимулирует гликогенолиз при небольших (физиологических) концентрациях и не вызывает характерного для действия адреналина повышения кровяного давления. Глюкагон применяют з клинике при острой, а также при длительной гипогликемии.

Глюкагон стимулирует также глюконеогенез в печени; одновременно происходит увеличение образования мочевины вследствие ингибирования синтеза белка, обусловленного замедлением образования полипептидных цепей на рибосомах (гл. 26); это дает

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1617

основание полагать, что гормон оказывает действие либо на стадии элонгации, либо на стадии терминации, либо на обеих стадиях. Кроме того, глюкагон увеличивает скорость протеолиза белков в печени. Суммарным результатом этих двух независимых путей действия гормона является увеличение в печени пула аминокислот, что способствует образованию мочевины и обеспечивает необходимыми предшественниками глюконеогенез.

Действие глюкагона при ускорении глюконеогенеза осуществляется «на уровне» пируваткиназы (разд. 14.6.1). Этот фермент, а также гликогенсинтаза инактивируются при фосфорилированни. Роль пируваткиназы в регуляции глюконеогенеза рассматривалась в гл. 14.

В печени глюкагон тормозит синтез жирных кислот и холестерина из ацетата и стимулирует кетогенез; он активирует печеночную липазу. В результате происходит увеличение пула жирных кислот, освобождающихся из триацилглицеринов и подвергающихся окислению в печени, повышается содержание ацетил-СоА и ацил (жирная кислота)-СоА, усиливается кетогенез.

Глюкагон стимулирует освобождение глицерина и свободных жирных кислот из жировой ткани. Это связано с увеличением количества сАМР в результате действия гормона.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию и ускоряет ток крови; этим объясняется наблюдаемое после введения гормона повышение экскреции Na+, Cl~, К+, Pi и мочевой кислоты. Наблюдаемые эффекты не связаны с гипергликемическим действием глюкагона.

Подобно инсулину, глюкагон при продолжительном введении вызывает образование непреципитирующих антител у экспериментальных животных.

Взаимоотношения инсулина и глюкагона (гормонов, образующихся в одном эндокринном органе), противоположным образом влияющих на протекание ряда специфических процессов, напоминают подобные взаимоотношения между двумя гормонами пара-щитовидных желез, а именно между паратгормоном и кальцито-нином (гл. 43). Каждая пара гормонов формирует соответствующий механизм, функционирующий по типу «двойной» обратной связи; один из механизмов при участии поджелудочной железы регулирует содержание глюкозы, а другой, в котором участвуют паращнтовидные железы, регулирует метаболизм кальция и фосфата.

46.3. Соматостатин

Соматостатин был первоначально выделен из гипоталамуса и охарактеризован как гормон, который оказывает тормозящее действие на секрецию аденогипофизарного соматотропина (гл. 41 и

1648

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

48). В дальнейшем соматостатин, подобно ряду других гипотала-мических гормонов, был обнаружен и в ряде других тканей, в первую очередь в слизистой желудка и кишечника, а также в поджелудочной железе. В последнем органе соматостатин (разд. 48.3.4.1) находится в островковых клетках, называемых D-клетками.

Имеется ряд данных, согласно которым в поджелудочной железе синтезируется более крупный полипептидный предшественник соматостатин а (как и для других секретируемых этой железой полипептидов). Предполагается, что превращение предшественника в соматостатин, содержащий 14 аминокислотных остатков, происходит в результате процесса, аналогичного тем, которые описаны для других полипептидных предшественников гормонов (рис. 46.2 и гл. 43).

Аденогипофизарный соматотропин стимулирует секрецию инсулина и глюкагона (гл. 48), в то время как соматостатин является мощным ингибитором освобождения этих панкреатических гормонов. Тормозящее действие соматостатина на секрецию гастрина и секретина уже отмечалось выше (гл. 34). Торможение освобождения различных гормонов соматостатином связано, как полагают, с его блокирующим действием на вход Са2+ в чувствительные к гормону клетки. Роль Са2+ в секреторных процессах вообще (гл. 34) и в освобождении гормонов (гл. 45), в том числе инсулина (разд. 46.1.3), рассматривалась выше.

Поскольку инсулин и глюкагон оказывают противоположное действие на метаболизм углеводов (см. выше), значительный интерес представляет вопрос о возможной роли соматостатина в модулировании действия этих гормонов. Исследования, проведенные на животных с диабетом, показали, что в результате торможения соматостатином секреции глюкагона уменьшаются скорости гликогенолиза и глюконеогенеза. Снижение образования глюкозы позволяет осуществлять регуляцию диабетического состояния, используя меньшие дозы инсулина. Предварительные исследования показывают, что соматостатин, оказывая антигипергликемическое действие (путем торможения секреции глюкагона), может уменьшать потребность в инсулине у пациентов, страдающих диабетом.

Механизм возможного модулирования in situ секреции поджелудочной железой глюкагона и (или) инсулина соматостатином, находящимся в D-клетках островков, в настоящее время не выяснен.

46.4. Панкреатический полипептид

Полипептид, содержащий 36 аминокислот, был первоначально выделен из поджелудочной железы кур и назван птичьим панкреатическим полипептидом. Этот пептид в настоящее время выделен из поджелудочной железы различных видов, в том числе человека.

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

164»

1 10 His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-20

> Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-\ 29 Met-Asn-Thr

Рис. 46.3. Структура бычьего глюкагона.

Он находится в особых островковых клетках, называемых F-клетками. Содержание полипептида в поджелудочной железе примерно такое же, как глюкагона и инсулина. Хотя полипептиды. различных видов несколько отличаются по структуре (имеются замены аминокислот), они гомологичны и содержат по 36 аминокислотных остатков. Различия между полипептидами млекопитающих ограничиваются заменой одной или двух аминокислот; у гормонов млекопитающих и птиц в 16 положениях находятся идентичные аминокислоты. К

страница 105
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.09.2019)