иниц (?? 2600 и 3400); он не содержит углеводов и липидов. Гомеостатический тимусный гормон является гли-копептидом (?? ~2000), он оказывает регулирующее действие на другие эндокринные железы (см. ниже). Еще два полипептида (?? 5500) были названы тимопоэтин I и тимопоэтин II, пятый полипептид получил название тимусный гуморальный фактор *(?? 3200). Фрагмент тимозина теленка, названный тимозином ??, имеет ?1 3100, установлена его структура (рис. 47.2), он проявляет некоторые (однако не все) виды биологической активности натив-ного тимозина.

Имеются сообщения о наличии активности, подобной активности гормонов тимуса, у ряда других соединений. Некоторые из них приведены в табл. 47.1. Для нонапептида, выделенного из плазмы свиньи, установлена аминокислотная последовательность:.

pGlu-A la-Lys-Ser-Gln-G ly-G ly-Ser-Asn

Белок (?? 56 700) с активностью, сходной с активностью гормонов тимуса, был выделен из плазмы крови человека; этот белок, по-видимому, идентичен преальбумину плазмы (табл. 29.3).

Таблица 47.1

Свойства некоторых продуктов тимуса и двух сывороточных тимусных факторов3

Продукт

Химическая природа

Биологическая активность

Тимозин

Полипептид

12 500

Тимозин ??

Гомеостатический Гликопептид

тимусный гормон

(НТН)

Тимусный гумо- Полипептид

ральный фактор

(THF)

3 100

Относительно термостабилен; липиды, углеводы, поли нуклеотиды отсутствуют

Восстановление in vitro и in vivo (используя в качестве модели иммуноло-гически некомпетентных животных) способности ?-клеток к адекватным ответным реакциям; стимуляция пролиферации лимфоидных клеток и синтеза ДНК

?-Конец ацетнлнроваи; Активен в ряде тестов in vitro и в установлена последова- одном iv vivo; не активен в некото-тслыюсть: синтезирован рых тестах, в которых активны тимо-

зинсодержащие фракции

~2 ООО Термостабилен

Антагонист ACTHe, TSH и гонадо-тропинов, синергист GH (гормона роста)

3 200 Термостабилен; опреде- Восстановление способности Т-клеток лен аминокислотный со- к адекватным ответным реакциям в став тестах in vivo и in vitro

< en ? к s

? я

о

тз S ?

? ? ?

*

га

Тимопоэтины I и Полнпептиды II

5 500 Относительно термоста- Нарушение нервно-мышечной переда-бнльны; результаты оп- чи in vivo; индукция in vitro марке-ределения последователь- ров поверхности Т-клеток ности указывают на различия трех остатков

Сывороточный ти- ПолиПепТИД

мусный фактор

(FTS)

860 ТермОСтабилеН; определи- Восстановление способности Т-клетоК на структура; осуществ- к адекватным иммунологическим от-лен синтез ветным реакциям в тестах in vitro и

in vivo

Тимусный фактор Белок плазмы человека

56 700 Идентичен преальбумину То же сыворотки человека

Лимфоцитстиму- Полипептид лирующий гормон (LSH„)

15 ООО Термостабилен

Вызывает относительный лимфоцитоз; увеличивает синтез антител у новорожденных мышей

Лимфоцитстиму- Белок лирующий гормон (LSHr)

80 ООО Относительно термоста- Увеличивает синтез антител у ново-билен рожденных мышей

Тимостерин f

Стероидоподобный

Свойства, характерные Восстановление до нормы у новорож-для неполярных молекул денных крыс с удаленным тимусом

пониженной ответной реакции на антигены, скорости роста и содержания лимфоцитов в крови

а Все рассматриваемые продукты выделены из тимуса (обычно торов, выделенных плазмы свиньи, и белка, выделенного из плазмы

б Сокращенные обозначения приведены на внутрененй стороне действие этих гормонов.

тимуса теленка), за исключением сывороточных тимусных фак-крови человека.

обложки книги; см. также гл. 48, в которой рассматривается

Костным /""""?. мозг j

пре-тимусная клетка

стволовые клетки

лимфоиЭные стволовые клетки

клетки-убийцы

запоминающие «летки

/плени ? и &\

V' 1 супрессонные I / клетки /

активирован- \ / ная тимозином \ /

клетка антигенная I I

ЛимфоиЭные стволо вые клетки на стаЭии, лреЭшестауюш,ей образованию антител

(селезенка, костный мозг, печень?)

Система Т-клеток (система клеточного иммунитета). Иммунитет к транс-> плантатам и опухолям, Иммунитет к ви ру сам, ?.·??'.,??-бактериям, грибам и простейшим

кооперация+ клетки- хе лперы

антигенная стимуляция

---lCHSRT;

Система В-клеток (антитела); иммунитет к бактериям и вирусам

запоминающие клетки

клетки, потенциально способные образовывать антитела

Q

плазматические клетки

и S

о

X S 2 S

»

т.

? S

я я 2 ?

? га ъ ? ?

Рис. 47,1. Схема влияния тимуса и одного из его гормонов, тимозииа, на процесс созревания иммунной системы. Тимозин действует на стадиях, ведущих к превращению стволовых лимфоидных клеток в иммунологически компетентные Т-клетки, образующие систему ?-клеточного иммунитета (показана справа вверху). Одна из популяций этих Т-кле-ток функционирует вместе с клетками, образующимися из определенных клеток костного мозга, селезенки, а также из В-клеток печени, в системе гуморального иммунитета. [Goldstein A. L, White ?-, Contemp. Top. Immunobiol., 2, 347

47. ТИМУС

1657

"Ac-Ser-Aip-Ala-Ala-Val-A?P-Thr-Ser-Ser-Glu-ne-Thr-Thr-LVs-ASp-Leu_Lvs-QUl- Lys -Lvs-Qlu-Val-Val-Glu-Clu- Ala-qiu-Asn

Рис. 47.2. Последовательность аминокислот тимозина ??. Звездочкой обозначена

?-ацетильная группа.

Помимо рассмотренных выше пяти полипептидов из тимуса выделена биологически активная неполярная фракция, сходная по свойствам со стероидами; она получила название тимостерина.

Хотя гомогенность некоторых препаратов, приведенных в табл. 47.1, еще не доказана окончательно, различие физических и химических свойств этих препаратов убедительно свидетельствует о наличии семейства тимусных гормонов.

47.3. Биологические свойства фракций тимуса

Различные процессы, которые регулируются гормонами тимуса, приведены на рис. 47.1. Характер биологической активности тимозина и других рассматриваемых фракций тимуса приведен в табл. 47.1. В модельных тест-системах некоторые активные фракции тимуса ускоряют развитие и созревание клеток-предшественников, которые в зрелом состоянии функционируют как иммуно-логическн компетентные лимфоциты. Активные препараты тимуса могут вызывать ускорение развития и созревания клеток-предшественников как у нормальных, так и у иммунологически депрес-сированных животных.

При некоторых заболеваниях нормальный иммунологический статус либо нарушается, либо вообще отсутствует. Это может быть обусловлено либо отсутствием тимуса при рождении, либо его неадекватным функционированием. В первом случае как клеточный, так и гуморальный иммунитет отсутствует (врожденная комбинированная иммунная недостаточность), поскольку нет ни исходного источника потенциально компетентных лимфоидных клеток, ни необходимого гормона. У детей с аплазией или дисплазией тимуса либо нарушается синтез гуморальных антител (при нормальном функционировании клеточного иммунитета; агаммагло-булинемия), либо отсутствует клеточный иммунитет (при нормальном синтезе антител; синдром Ди Георга). Синдром Ди Георга поддается лечению (по крайней мере частично) препаратами тимуса, насколько об этом можно судить по первым результатам, полученным при использовании тимозина. Очевидно, что при таких иммунологически депрессированных состояниях, при которых в организме имеется достаточное количество предшественников

165S

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Т-клеток, введение гормонов тимуса, усиливающих процесс созре-г вания, может обеспечить организм достаточно большой популяцией иммунологически компетентных лимфоидных клеток.

47.4. Взаимоотношения тимуса и других эндокринных желез

Поскольку лимфоидные клетки имеют первостепенное значение для иммунитета, то гормоны (нетимусного происхождения), которые влияют на структуру и функцию лимфоидной ткани, также могут оказывать значительное влияние на иммунные процессы. Лимфоидные клетки обновляются с большой скоростью, в этом отношении они уступают только клеткам слизистой кишечника. Среди лимфоидных структур тимус характеризуется наибольшей скоростью клеточной пролиферации и обновления клеток, он очень чувствителен к гормональному влиянию. Следует также учиты-

гипоталамус

TRH

GRH, соматостатин CRH

1 у У половые

железы

. пролиферация; стимуляция роста - инволюция; торможение роста

Рис. 47.3. Взаимоотношения тимуса и других эндокринных желез при регуляции структуры и функции лимфоидной ткани. TRH, GRH и CRH— пшоталамическне регуляторные гормоны для TSH, GH и АСТН соответственно; Т3 и Т4 — трииод-тиронин и тироксин соответственно. [White ?., in J. Schultz, R. Lief (eds.), Critical Factors in Cancer Immunology, p. 286, Academic Press. Inc., 1975.]

47. тимус

1659

вать, что многие негормональные вещества и различные стимулы, которые влияют на скорости синтеза и секреции одного или нескольких нетимусных гормонов (мишенью которых являются лим-фоидные клетки), также могут изменять иммунологический гомео-стаз. Следовательно, физические и химические факторы, нервные стимулы, состояние питания и возраст, а также различные вещества, вводимые в организм или образующиеся в нем, могут влиять на гормональный баланс, изменяя скорость секреции гормонов, мишенями которых являются лимфоидные клетки. Например, скорость секреции адренокортикотропина (гл. 48), который в свою очередь регулирует секрецию кортикостероидов (гл. 45), изменяется при травме, введении гистамина, а также ряда «нефизиологических» веществ, например некоторых химиотерапевти-ческих средств, используемых при лечении опухолей.

На рис. 47.3 приведены взаимосвязи между тимусом и другими эндокринными железами, которые оказывают влияние на структуру и функцию лимфоидной ткани. Значение этих взаимосвязей можно показать на ряде примеров. Так, введение молодым мышам сыворотки, содержащей антитела к соматотропину, вызывает функциональное выключение тимуса; нарушенные иммунологические реакции могут быть восстановлены при введении соматотро-пина. Далее, введение соматотропина и тироксина мышам-карликам с врожденным отсутствием тимуса и нарушенными иммунологическими функциями увеличивает продолжительность жизни