й ?-концевым полуцистином, приводит к полной потере активности окситоцином и вазопрессином. Аналоги с дополнительными остатками на ?-конце имеют большую продолжительность действия. При замене в положении 3 фенилаланина на треонин было достигнуто изменение соотношения прессорной и антидиуретической активностей вазопрессина (см. ниже) в пользу последней. При присоединении остатка тирозина к С-концу окситоцина образуется соединение, являющееся антагонистом гормона.

48.1.2. Биосинтез нейрогипофизарных гормонов

Нейрогипофизарные гормоны образуются из полипептидов-предшественников, называемых нейрофизинами (?? 10 000—12 000). Последние в свою очередь образуются из белка (?? 20 000), синтезируемого в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Нейрофизины и родственные пептиды, включая нейрогипофизарные гормоны, отщепляются от более крупных предшественников в период транспорта последних по аксонам из гипоталамуса в нейрогипофиз. Два главных нейрофизина обозначают как I и II. В бычьем гипоталамусе нейрофизин I является источником окситоцина, а нейрофизин II — вазопрессина. Однако у некоторых других видов наблюдается обратное соотношение. Взаимоотношения между предшественником, собственно нейрогипофизарным гормоном и нейрофизином, вероятно, аналогичны взаимоотношениям между проинсулином, инсулином и С-пептидом (гл. 46). Отмеченное выше образование данного гипофизарного гормона из разных нейрофизинов обусловлено различиями областей гипоталамуса и секреторных клеток, в которых осуществляется синтез нейрофизинов у соответствующих видов млекопитающих.

Нейрофизины, выделенные из нейрогипосризов различных видов, образованы одной полипептидной цепью. Установлена последовательность аминокислот для обоих нейрофизинов быка и одного из нейрофизинов свиньи. Бычьи нейрофизины богаты дисульфидными связями (каждый из них имеет семь дисульфидных связей). Получены данные, свидетельствующие о том, что одна молекула нейрофизина может быть «носителем» либо одной, либо двух молекул нейрогипофизарного гормона.

Синтез вазопрессина и нейрофизина в области гипоталамуса и срединного возвышения был продемонстрирован in vivo и in vitro.

33—1543

1666

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

48.1.3. Секреция нейрогипофизарных гормонов

На секрецию нейрогипофизарных гормонов влияет ряд факторов: 1) действие центральной нервной системы, 2) осмотическое давление крови, 3) кортикостероиды, 4) ренин-ангиотензиновая система и 5) лекарственные вещества.

Каждый из нейрогипофизарных гормонов может, по-видимому, секретироваться избирательно. Из гипоталамуса были выделены специфические пептиды, названные меланоцит-регуляторными гормонами (табл. 41.3), одни из которых ускоряют, а другие тормозят освобождение MSH нейрогипофизом. Меланоцитингибирующий гормон (меланостатин) пролиллейцилглицинамид—мощный ингибитор освобождения MSH из нейрогипофиза, идентичен по структуре С-концевой последовательности оксигоцина. Микросомальный фермент, выделенный из ножки срединного возвышения, может отщеплять меланостатин от окситоцина.

Освобождение вазопрессина стимулируется различными нейро-генными стимулами (например, обусловленными болью, травмой, эмоциями). С другой стороны, в результате активности центральной нервной системы, приводящей к избыточному образованию адреналина, происходит торможение освобождения вазопрессина.

Специфические высокочувствительные осморецепторы в ответственных за образование и секрецию вазопрессина ядрах гипоталамуса влияют на скорость секреции гормона, реагируя на очень незначительные изменения осмотического давления крови (изменения давления ~2% в крови, протекающей через каротидный синус). Скорость секреции уменьшается при снижении и увеличивается при повышении осмотического давления. Высказано предположение, что «рецепторы объема» или барорецепторы также влияют на освобождение вазопрессина. На основе этих данных можно объяснить, почему потеря крови является одним из наиболее сильных из числа известных стимулов, вызывающих освобождение вазопрессина.

Концентрация вазопрессина в плазме увеличивается при недостаточности коры надпочечников. Однако неясно, является ли это увеличение следствием ответной реакции механизма, контролирующего освобождение вазопрессина, на снижение концентрации кортикостероидов или следствием наблюдаемого при недостаточности коры надпочечников уменьшения объема и давления крови. Большие дозы глюкокортикоидов, вводимые при острых состояниях, связанных с недостаточностью надпочечников, могут тормозить или прекращать освобождение вазопрессина.

Введение ангиотензина (разд. 35.4) адреналэктомированным собакам вызывает увеличение концентрации вазопрессина в плазме, при этом не изменяются ни кровяное давление, ни i[Na+] в плазме крови. Подобное изменение уровня вазопрессина в плазме

48. ГИПОФИЗ

1667

происходит и при введении ренина. Рецептор ангиотензина локализован в мозге в непосредственной близости от околожелудочных ядер — места синтеза вазопрессина.

48.1.4. Действие вазопрессина

Подобно другим пептидным и полипептидным гормонам (гл. 41), нейрогипофизарные гормоны связываются ка клетках-мишенях со специфическими рецепторами. Последующие процессы являются результатом стимулирования мембранно-связанной аденилатциклазы.

48.1.4.1. Влияние на кровяное давление

Повышение вазопрессином кровяного давления обусловлено сужением периферических артериол и капилляров. Происходит сужение коронарных и легочных сосудов; в то же. время, однако, наблюдается обусловленное повышением общего кровяного давления расширение мозговых и почечных сосудов.

48.1.4.2. Антидиуретическое действие

Вазопрессин оказывает выраженное действие на почки, повышая скорость реабсорбции воды из начальной части дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек, что приводит к увеличению в моче концентрации Na+, Cl-, фосфата и общего N. На клубочковую фильтрацию вазопрессин, по-видимому, не влияет. Хотя объем мочи уменьшается, в единицу времени может экс-кретироваться большее количество С1~. У человека максимальный антидиуретический эффект вызывает столь малая доза вазопрессина, как 0,1 мкг; период полужизни гормона составляет всего около 12 мин; это обусловлено как быстрой инактивацией гормона в крови, так и экскрецией его почками.

Как указывалось выше, секреция вазопрессина увеличивается при повышении осмотического давления плазмы, например при обезвоживании или повышенном потреблении соли. Можно постулировать следующий механизм действия вазопрессина в почечных канальцах: 1) гормон-рецепторное взаимодействие и активация аденилатциклазы на поверхности клеток, противоположной просвету канальцев (базально-латеральной); 2) транслокация образовавшейся сАМР к клеточной мембране, обращенной в просвет канальца (апикальной); 3) активация связанной с этой мембраной протеиназы; 4) усиление фосфорилирования одного или более компонентов апикальной мембраны, приводящее к увеличению ее проницаемости.

Антидиуретическое действие вазопрессина у человека наблюдали в случае несахарного диабета. Этот клинический синдром часто

33*

1653

v. биохимия эндокринных желез

сопровождает поражения гипофиза или гипоталамуса; он характеризуется экскрецией мочи с очень низкой удельной массой (1,002—1,006) и низкой [С1~]. Ежесуточно может выводиться до 4—5 л мочи (полиурия); сообщалось даже о выведении в несколько раз больших количеств мочи. Пациенты потребляют соответствующее количество жидкости; они ощущают сильную жажду (полидипсия). Введение же больным вазопрессина задерживает развитие синдрома и позволяет регулировать диурез.

Несахарный диабет возникает в результате нарушения гипота-ламической регуляции функции нейрогипофиза. Перерезание ги-пофизарной ножки или разрушение супраоптических ядер вызывает у экспериментальных животных атрофию нейрогипофиза и несахарный диабет.

48.1.4.3. Влияние на поведение

Подкожное введение лизин-вазопрессина крысам влияет на некоторые процессы, связанные с памятью; это проявляется в постепенной утрате активной «реакции избегания». Введение мышам аргинин-вазопрессина ослабляет проявления экспериментальной потери памяти, вызванной введением пуромицина в желудочки мозга. Следует напомнить, что другие пептиды, образующиеся в нервной системе, например соматостатин — гипоталамический ингибитор секреции соматотропного гормона аденогипофизом (гл. 41 и ниже), также сильно влияют на поведенческие реакции экспериментальных животных (гл. 37).

48.1.5. Действие окситоцина

Окситоцин (от греческого слова, обозначающего «быстрое рождение») вызывает сильное сокращение матки; этот феномен служит основой чувствительного биологического метода — определения активности гормона на изолированной матке. Окситоцин применяется в клинике в период родов и после них.

Окситоцин вызывает сокращение мышц кишечника, желчного пузыря, мочеточника и мочевого пузыря. Он вызывает также выделение молока; этот эффект окситоцина отличен от действия про-лактина, стимулирующего образование молока (разд. 48.3.3.). Освобождение окситоцина в ответ на раздражение грудного соска при кормлении ребенка является примером нейроэндокринного рефлекса.

Основные биологические эффекты вазопрессина и окситоцина приведены в табл. 48.1; сравнительная эффективность этих гормонов показана в табл. 48.2.

В опытах in vitro на срезах молочной железы лактируюших крыс окситоцин и вазопрессин наряду с повышением внутриклеточной [cAMP] усиливают также окисление глюкозы. Этот эффект

48. ГИПОФИЗ

1669

Таблица 48.1

Физиологические эффекты вазопрессина и окситоцина

Структура или функция, на которую оказывается действие

Вазопрессин

Скснтоцин

Выделение воды почками

Кровяное давление Коронарные артерии Сокращения кишечника Сокращения матки3 Выделение молока

Тормозит

Повышает

Сужает

Стимулирует

Слегка рует

стимули-

Не оказывает действия

Слегка понижает Слегка расширяет Под вопросом Стимулирует

а Ответная реакция зависит от вида млекопитающего, а также от стадии нормального цикла или цикла размножения.

Таблица 48.2

Активности окси