Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

реции GH в качестве медиатора функционирует, вероятно, сАМР, поскольку инъекция норадреналина или дофамина в жидкость боковых желудочков мозга стимулирует секрецию GH. Кроме того, ткань гипофиза крысы, инкубируемая in vitro, отвечает увеличением синтеза и освобождением GH на добавление к среде различных соединений, которые повышают внутриклеточную ;[сАМР] в результате либо стимулирования аденилатциклазы, либо ингибирования фосфодиэстеразы. Освобождение GH может происходить и в условиях, когда синтез гормона заторможен; так, добавление в среду инкубации пуромишша — ингибитора белкового синтеза, не блокирует стимулирующего освобождение GH действия простагландинов, дибутирил-сАМР, теофиллина и ряда других веществ.

Стандартными клиническими тестами на «освобождающую» GH функцию мозга и аденогипофиза являются гипогликемия, индуцируемая инсулином, или введение аргинина. Регуляция секреции GH концентрацией в плазме таких метаболитов, как глюкоза и аргинин, обусловлена, по-видимому, действием этих веществ не на гипофиз, а на центральную нервную систему, поскольку освобождение гормона, наблюдаемое при индуцируемой инсулином гипогликемии, не происходит в случае поражений гипоталамуса. Освобождение GH увеличивают также эстрогены.

48.3.4.2. Химия гормона роста

Последовательность аминокислот установлена для GH ряда видов. Белок (?? 21 000) может агрегировать в щелочном растворе, образуя димеры. В гормоне роста человека (HGH) и хориониче-ском соматомаммотропине из плаценты человека (HCS; разд. 48.3.3) 160 остатков аминокислот (из общего числа 191, имеющихся в этих гормонах) занимают идентичные положения. Степень общей гомологии между двумя гормонами, включая все «консервативные» замещения, составляет примерно 96%.

GH и пролактин имеют ряд сходных черт, включая форму молекул, содержание спиральных структур, растворимость; сильно выражена гомология последовательности аминокислот HGH, бычьего GH и HCS. GH и лактогенный гормоны произошли, вероятно, от общего гена-предшественника в результате дупликации. Следует отметить перекрывание некоторых видов гормональной и биохимической активностей обоих гормонов; имеются, однако, значительные различия в потенциальных активностях.

1692

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Получены данные, указывающие на синтез в гипофизе высокомолекулярных предшественников как для GH, так и для пролактина, а в плаценте человека — для плацентарного лактогена; об этом свидетельствуют опыты, проведенные на бесклеточных белок-синтезирующих системах (гл. 26) с использованием мРНК, выделенных соответственно из клеток опухоли гипофиза крысы и плаценты человека. Тиреоидные гормоны и кортикостероиды стимулируют синтез ростового прогормона в культуре клеток гипофиза крысы, повышая, вероятно, количество соответствующей мРНК.

Биологическая активность GH характеризуется высокой видовой специфичностью. Хотя гормоны различных видов активны при испытаниях на многих других видах, только гормоны приматов активны для человека. Это послужило основанием для многочисленных попыток осуществить частичную деградацию HGH с тем, чтобы выделить небольшое биологически активное «ядро», которое можно было бы затем синтезировать химическим путем. При гидролизе плазмином человека (разд. 29.8) в молекуле HGH расщепляются связи между остатками 134 и 135, а также 140 и 141; образуется молекула, содержащая ?-концевую часть (остатки 1— 134) и С-концевую часть (остатки 141—191), соединенные дисульфидной связью между остатками 53 и 165. Эта молекула сохраняет почти всю GH-активность в ряде биологических тестов. После разделения двух фрагментов и испытания их активности было установлено, что многие из метаболических эффектов HGH, проявляемые in vitro и in vivo, вызываются также фрагментом, содержащим остатки 1—134 нативного гормона. Рекомбинация двух фрагментов за счет нековалентных взаимодействий приводит к почти полному восстановлению GH-активности. Когда мышам с врожденным ожирением инъецируют пептид, образующийся при ограниченном гидролизе GH человека или овцы пепсином, это вызывает гипергликемический эффект, подобный эффекту после инъекции GH. Активный фрагмент является пептидом основного характера; его молекулярная масса (на основании хроматографи-ческих свойств), по-видимому, менее 10 000.

48.3.4.3. Действие гормона роста

Повторные инъекции GH молодым животным (нормальным или гипофизэктомированным) вызывают ускорение роста как костной, так и мягких тканей. На биохимическом уровне действие гормона проявляется в различных метаболических феноменах, в которых трудно выделить отдельные реакции главным образом из-за интегрального характера процессов, лежащих в основе роста и развития тканей. Ростпромотирующее действие гормона проявляется на одних тканях-мишенях в большей мере, чем на других. После

48. ГИПОФИЗ

1G93.

введения GH наблюдается быстро наступающая, выраженная пролиферация лимфоидной ткани, при этом усиливается ее функция в иммунологических процессах (гл. 47). Повторные инъекции GH мышам или крысам вызывают у них развитие лимфосаркомы. В то же время гипофизэктомия нарушает иммунологическую компетентность; в эксперименте при введении антисыворотки к GH наблюдается резко выраженная иммунодепрессия.

Многогранный характер действия GH (в отличие от действия других аденогипофизарных гормонов) не обусловлен его влиянием на другие эндокринные железы. Действие GH наблюдается и на гипофизэктомированных животных, несмотря на гипофункцию щитовидной железы, надпочечников и половых желез. GH может, однако, действовать и в сочетании с другими гормонами. Так, например, анаболическое действие андрогенов у гипофизэктомированных животных минимально выражено; введение же GH таким животным повышает вызываемую андрогенами задержку азота, а также усиливает рост специфически чузгтвительных к андроге-нам тканей.

Введение GH вызывает следующие изменения в метаболизме:

1. Стимулирование синтеза РНК и белков в печени и периферических тканях, сопровождающееся задержкой азота (анаболическое действие GH).

2. Повышение уровня глюкозы в крови; этому предшествует быстро наступающая острая гипогликемия, обусловленная освобождением инсулина из поджелудочной железы (панкреотропный эффект). Продолжительное введение GH вызывает глюкозурию, а также усиливает проявления сахарной болезни (диабетогенный эффект).

3. Увеличение содержания гликогена в мышцах и сердце (глю-костатический эффект) вследствие прямого действия гормона на эти ткани.

4. Двухфазное изменение содержания в плазме неэтерифици-рованных жирных кислот; после быстро наступающего снижения происходит повышение их уровня. Продолжительное введение GH вызывает кетонемию, кетонурию, а также увеличение содержания в печени липидов, обусловленное ускорением мобилизации последних из депо. Этот эффект является результатом прямого действия GH на жировую ткань (липидмобилизующий эффект).

5. Увеличение размера почек и усиление их функции; увеличение почечного клиренса и канальцевой экскреции (ренотропный эффект).

6. Стимулирование ретикулоцитоза (эритропоэтический эффект) .

7. Стимулирование секреции молока (лактопоэтический эффект) .

8. Стимулирование хондрогенеза и остеогенеза.

1G94

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

48.3.4.4. Механизм действия гормона роста

Гормон роста оказывает на ткани как прямое, так и непрямое действие. Так, in vitro GH связывается с тканью диафрагмы крысы; при этом происходит активирование мембранно-связанной аденилатциклазы. При введении GH в среду инкубации эритроциты человека снижают утилизацию глюкозы.

В то же время ряд метаболических эффектов, вызываемых GH, является результатом непрямого действия гормона, опосредованного другими агентами. Диабетогенный эффект, который осуществляется в результате стимулирования секреции глюкагона, был описан выше. In vivo GH способствует росту скелета и синтезу белка в костной ткани; in vitro же он не оказывает действия на эту ткань. Однако сыворотка нормальных животных или тем более животных, которым инъецировали GH, высокоактивна; in vitro она оказывает на костную ткань действие, подобное тому, какое вызывает GH in vivo. При анализе этого явления было установлено, что введение GH вызывает повышение содержания в крови «вторичных» ростстнмулпрующих факторов, названных соматомедина-ми. Это название используется как родовое для различных GH-зависимых веществ, которые выступают в качестве посредников при действии GH. Известно, что биологические и иммунологические свойства GH характеризуются выраженной видовой специфичностью (см. ниже); данные же о подобной видовой специфичности для какого-либо соматомедина отсутствуют.

Первым идентифицированным соматомедином был сывороточный фактор, стимулирующий in vitro включение сульфатов в протеогликаны (гл. 38). Этот сульфатный фактор стимулирует также in vitro синтез нуклеиновых кислот и белков в ткани хряща кур. В дальнейшем были найдены другие сывороточные соматомедины, проявляющие анаболический эффект при действии на жировую ткань и глиальноподобные клетки человека.

Экстракты, обладающие активностью соматомединов, были получены из тканей печени, мышцы и почки. По крайней мере шесть полипептидов с активностью соматомединов были выделены из плазмы крови человека; все они имеют молекулярную массу порядка 7000. Соматомедин А\ является нейтральным полипептидом, (р/ ~7); in vitro он стимулирует поглощение сульфатов хондро-цнтами кур. Соматомедин А2 имеет такую же изоэлектрическую точку, как А], но отличается от него по аминокислотному составу; биологическая активность соматомединов А^ и ?? сходна. Под наименованием соматомедин В объединяют группу из четырех кислых пептидов, которые стимулируют инициацию синтеза ДНК в глиальных клетках. Соматомедин С является полипептидом основного характера (р/ ~7,5); он стимулирует включение сульфата в протеогликаны и синтез ДНК в хряще крысы. Кроме того, этот

4S. ГИПОФИЗ

16Р5

соматомедин действует in vitro на клетки жировой ткани подобна инсулину (разд. 46.1.4).

Ростстимулирующее действие соматомединов обусловлено связыванием их с клетка

страница 115
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)