Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

у человека, поскольку недостаточность фолиевой кислоты характеризуется лейкопенией. Аминоптерин и его ф-метилпроизводное тормозят рост почти всех организмов, которые нуждаются в фолиевой кислоте; торможение роста может быть снято относительно большими количествами фолиевой кислоты. Введение в рацион аминоптерина (1 часть на 1 ООО ООО) вызывает гибель крыс и мышей в течение одной недели. У животных развирается водная диаррея и аплазия костного мозга. Сообщалось, что применение аминоптерина вызывает временные ремиссии при острой лейкемии у детей, а иногда и ремиссии в развитии лимфоидных опухолей у взрослых.

Фолиевая кислота широко распространена у животных и растений, и поэтому недостаточность ее, обусловленная набором продуктов питания, казалось бы, должна встречаться редко. Тем не менее недостаточность фолиевой кислоты, по-видимому, является (Существенным фактором в этиологии спру, а также в развитии макроцитарной анемии у беременных и некоторых форм макроцитарной анемии у детей. Это обусловлено, вероятно, либо неспособностью гидролизовать природные полиглутаматные формы витамина, либо его избыточной экскрецией, поскольку мегалобластическая анемия сохранялась у лиц, получавших перорально 1 мг витамина (ежедневно), но успешно излечивалась дозами витамина всего лишь 25 мкг (в сутки) при парентеральном введении. Сред-

50. ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ

1747

няя нормальная суточная потребность в фолиевой кислоте составляет, вероятно, около 50 мкг; однако вследствие плохой всасываемости рекомендуется суточная доза 400 мкг.

50.9. Витамин В12

После того как Уипл установил, что введение печени в рацион анемичных собак усиливает гемопоэз, Мино и Мерфи показали в 1926 г., что большие количества печени являются лечебным средством при пернициозной анемии. В 1948 г. был выделен кристаллический витамин ??2. Положительные гемопоэтические реакции ¦были получены при столь малых дозах, как 3 мкг витамина ??2. 'Коферментная форма витамина была впервые выделена Баркером.

Одна из коферментных форм витамина ?·2 (кобамидный кофермент) .показана на рис. 50.7. Центральной структурой является порфириноподобная корриновая кольцевая система, в которой одна ¦пара пиррольных колец связана между собой непосредственно, а не через метеновый мостик, как остальные пары колец и вообще •пиррольные кольца в порфиринах. Кобальт находится в положении, которое в геме занимает железо. В приведенном кобамидном ко-•ферменте кобальт двухвалентен. За исключением двух, все связи кобальта имеют координационный характер. Одна из координационных связей образуется с азотом молекулы 5,6-диметилбензи-мидазола, расположенного над плоскостью корринового кольца, которое связано ?-гликозидной связью с рибозо-3-фосфатом. Последний в свою очередь образует сложноэфирную связь с D-1-ами-но-2-пропанолом, азот которого образует амидную связь с карбоксильной группой пропионовой кислоты, являющейся одним из заместителей корринового кольца. Снизу, под плоскостью коррино-вой системы, находится связанная с кобальтом молекула 5'-дезок-сиаденозина; следует отметить, что кобальт связан с 5'-углерод-ным атомом (это редкий случай среди металлоорганических соединений, встречающихся в биологических системах). В меньших количествах встречаются кобамидные коферменты, в состав которых вместо 5,6-диметилбензимидазола входят либо аденин, либо 5-ок-сибензимидазол. Кобамидные коферменты могут быть выделены только в специальных условиях. В присутствии анионов, особенно цианида, и на свету кобальт окисляется до трехвалентного состояния, и 5'-дезоксиаденозин замешается атакующим анионом. Реакция легко прослеживается спектрофотометрически, поскольку цианкобаламин характеризуется пиком поглощения при 360 нм, отсутствующим у коферментных форм. Цианкобаламин — это та форма, в которой обычно доступен витамин ??2, однако ион цианида может быть замещен другими анионами, например гидрокси-лом, нитритом, хлоридом и сульфатом. Все эти производные одинаково активны.

38*

1748

VI. ПИТАНИЕ

Рис. 50.7. Структура 5,6-диметилбензимидазолкобамидного кофермента. Точкой показаны СН3-группы, поступившие в процессе биосинтеза от S-аденозилме-

тионина.

50. ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ

1749

Ни животные, ни высшие растения не могут синтезировать витамин ??2. Источниками этого витамина являются лочва, вода и кишечные микроорганизмы; к числу наиболее богатых источников относятся осадок сточных вод (50 мкг/г), навоз (0,1 мкг/г) и высушенный речной ил (3 мкг/г). Витамин ?·2 необходим для роста 'многих микроорганизмов. Это является основой микробиологического метода определения витамина.

50.9.1. Биосинтез

Синтезирующие витамин В12 актиномицеты образуют коррино-вую часть молекулы витамина из уропорфириногена III. Семь метильных групп поступают от S-аденозилметионина (рис. 50.7).

Эксперименты с использованием изотопов показали, что источником всех углеродных атомов 5,6-диметилбензимидазола является 7,8-диметил-10-рибитиллюмазин — предшественник рибофлавина (разд. 50.3.1).

5.6-ЗиметилбеизимиЭ-аэол

Источником C-2-углеродного атома служит С-1' рибитильного фрагмента люмазина. Рибофлавин является, по-видимому, обязательным интермедиатом в биосинтезе диметилбензимидазола.

Ферментативная реакция образования диметилбензимидазол-нуклеотида необычна в том отношении, что при переносе (по типу замещения) рибозофосфата от мононуклеотида никотиновой кислоты образуется ?-?-гликозпдная связь.

никотиновая ???.????-?-?-?'-мононуклеотид + диметилбензимидазол -»-

-»- никотиновая кислота -\- диметилбензимидазол-а-Г\1-5 '-нуклеотид

Опыты .с мечеными соединениями показали, что о-1-амино-2-пропанол образуется нз L-треонина, по-видимому, в результате декарбоксилирования.

На завершающих стадиях синтеза В12 происходят фосфорилирование 5'-дезоксиаденозилкобамида и конденсация с GTP; в результате образуется ООР-(5'-дезоксиаденознл) кобинамид. Последний соединяется с диметилбензимидазолнуклеотидом с образованием 5'-дезоксиаденозилкобаламинфосфата, при этом освобождается GMP; затем отщепляется фосфат и образуется кофер-(мент Bi2.

1750

VI. ПИТАНИЕ

50.9.2. Недостаточность

По сравнению с тканями животных высшие растения являются бедным источником витамина. Принимая во внимание тот факт, что потребность в витамине очень незначительна (примерно около 1 мкг в сутки), а также его широкое распространение в пищевых 'продуктах и задержку в организме животных, пищевая недостаточность, по-видимому, не наблюдается у здоровых людей. Недостаточность наблюдали, однако, у людей, которые воздерживались от потребления продуктов животного происхождения (уровень ??2 в их крови находился в пределах 40—200 пг/мл, в то время как в норме он составляет 200—300 пг/мл). Иногда у этих лиц развивается гематологический и неврологический синдром, характерный для пернициозной анемии, при отсутствии нарушений функции желудка, обычно являющихся причиной этого заболевания (см. ниже).

Пернициозная анемия не является следствием недостаточного ¦потребления витамина ??2, она обусловлена «неполноценностью» желудочной секреции (разд. 32.5.3). Для эффективного всасывания поступающего с пищей витамина Bi2 необходим внутренний фактор желудочного сока (если только витамин не поступает в чрезмерно большом количестве). Действительно, фекалии пациентов с пернициозной анемией являются «богатым» источником витамина; кобаламин, принятый такими пациентами перорально, может быть количественно выделен из фекалий, если больные не получали одновременно внутреннего фактора. Это служит основой для важного диагностического теста на пернициозную анемию. Меченный 60Со кобаламин с целью диагностики вводят перорально; у пациентов с ненарушенным всасыванием, в частности при спру (гл. 17.2.2), тЗолее 12% введенной радиоактивности экскретируется с мочой в течение 24 ч. Однако у пациентов с пернициозной анемией за такой же период с мочой экскретируется менее 3% меченого циан-кобаламина. Если же этим больным давать меченый цианкобала-мин вместе с внутренним фактором, то всасывание протекает нормально. Увеличение приема внутреннего фактора не может существенно усилить всасывание витамина в кишечнике по сравнению с тем, которое происходит у здоровых людей.

Внутренний фактор человека был описан выше (разд. 32.5.3); обкладочные клетки желез желудка являются источником как внутреннего фактора, так и НС1. Комплекс В12 — внутренний фактор поступает в клетки слизистой подвздошной кишки; затем В12 медленно переходит в кровь портальной системы, в то время как внутренний фактор либо гидролизуется, либо возвращается в просвет кишечника. Точная роль внутреннего фактора в ускорении всасывания ??2 не ясна. В ткани пациентов с пернициозной анемией, бедные витамином ??2, последний поступает из плазмы медлен-

50. ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ

1751

нее, чем в ткани здоровых людей; препарты внутреннего фактора ускоряют транспорт витамина В-2 в клетки срезов печени in vitro.

Витамин Bi2 поступает в кровь портальной системы в комплексе с В12-связываюшим белком (транскобаламином II, глобулином с ??~35 000). Другой Вгг-связывающий белок, транскобаламин I '(«-глобулин с ? 121000), является переносчиком большей части ??2 в плазме. Было высказано предположение, что транскобаламин I выполняет функцию децо, поскольку он связывает В-2 более прочно, чем транскобаламин II, и при полном отсутствии транско-баламнна I гематологических нарушений не наблюдается.

Трудности установления ежедневной потребности в цианкобал-амине с очевидностью вытекают из того обстоятельства, что у лиц, подвергнувшихся операции почти тотальной гастрэктомии, у которых не происходит, следовательно, секреции внутреннего фактора, самые ранние признаки пернициозной анемии появляются только через 3—5 лет .после операции. При достаточно высоком содержании витамина В-2 в рационе (например, 200 мкг в сутки) он может всасываться в количестве, достаточном для предупреждения развития пернициозной анемии даже в отсутствие внутреннего фактора.

50.9.3. Метаболическая роль кобамидных коферментов

Реакция, протекающая у Clostrid

страница 127
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)