остатков ?? ?-цепей.

вольно обозначили как ??, ?2, ?? и ?2, хотя две ?-цепи (как и две ?-цепи) идентичны. Так, например, ?-цепь образует ????- и «^-контакты, которые идентичны ?2?2- и «^-контактам соответственно. Большинство контактов образовано гидрофобными R-группами, имеется также несколько контактов, обусловленных водородными и электростатическими связями. 34 R-группы образуют «???-контакты и 19 R-rpynn—а^2-контакты. Большое значение имеет то обстоятельство, что при дезоксигенировании НЬ02 происходит перемещение субъединиц; при этом контакты ???? почти не меняются, значительное смещение происходит в области ???2-???-

1230

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

НС2 Туг

Рис. 31.3. Схематическое изображение вторичной и третичной структур одной субъединицы гемоглобина позвоночных. ?-Углеродные атомы скелета полнпепти-да изображены черными кружочками и пронумерованы 1, 2, 3,..., согласно их локализации в спирализованных сегментах, обозначенных от А до Н, или в не-спирализованных сегментах, обозначенных АВ, CD, EF... . Гемовая группа локализована в гидрофобном кармане, она связана координационной связью с проксимальным гистидином F8. Буквами ?, V и ? обозначены соответственно метальные, винильные группы и группы пропионовой кислоты гема. Остаток дистальио-го гистидина Е7 локализован в гидрофобном кармане около ЕП Val. Взаимная ориентация остатка тирозина НС2 и других остатков различна в НЬ и НЬОг. [Perutz ?. F., Br. Med. Bull., 32, 195 (1976).]

тактов. Эти и другие изменения четвертичной структуры, сопровождающие процессы оксигенирования и дезоксигенирования, имеют решающее значение для нормального функционирования гемоглобина; этот вопрос рассматривается ниже (разд. 31.4).

31. ГЕМОГЛОБИН И ХИМИЯ ДЫХАНИЯ

1231

31.2.4. Гетерогенность гемоглобина

Обычно гемоглобины взрослого человека образованы а- и ?-цепями с последовательностями, приведенными на рис. 31.2, однако в популяции людей наблюдается значительная гетерогенность структуры НЬ. Различают три типа гетерогенности гемоглобинов человека: 1) эмбриональная, 2) обусловленная наличием минорных компонентов и 3) генетическая.

31.2.4.1. Эмбриональная гетерогенность

В крови плода или эмбриона имеются различные гемоглобины. В эритроцитах плода наибольшую часть составляет фетальный гемоглобин (HbF), который состоит из двух ?-цепей, идентичных ?-цепям НЬА, и двух ?-цепей; таким образом, структуру HbF можно записать как ?^?^. ?- и ?-цепи гомологичны, их последовательность отличается 37 остатками (рис. 31.2). У эмбриона человека в период до 12 недель обнаружен еще один гемоглобин, который, как полагают, имеет структуру a.Ae2. ?-Цепь похожа на (3-и ?-цепи, однако ее полная аминокислотная последовательность еще не установлена. Получены данные о наличии у эмбрионов еще одного гемоглобина, имеющего структуру ?2?2; ?-цепь сходна с ?-цепью. На рис. 31.4 показаны относительные количества каждого типа цепей гемоглобина в эмбриональном и постэмбриональном периодах развития человека. О механизмах, контролирующих переключение процесса синтеза гемоглобина (с синтеза эмбрионального гемоглобина на синтез гемоглобина плода, а затем гемоглоби-

-|-1-г

6 12 18 24 30 внутриутробный возраст, неЭели

36 ?

рожбетче

?

12 18 24 30 постанаяьный возраст, неЭели

т

36

т-

42

48

Рис. 31.4. Доли (в %) ?-, ?-, ?-, ?-, е- и ?-цепей от общего количества глобина у человека во внутриутробном периоде и после рождения. [Wood W. С, Вт. Med.

Bull., 32, 282 (1976).]

1232

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

на взрослого человека), известно мало. Благодаря уникальной структуре HbF обеспечивает доставку 02 эмбриону из системы кровообращения матери (разд. 31.6.1).

31.2.4.2. Гетерогенность, обусловленная минорными компонентами

В эритроцитах взрослого человека имеется несколько минорных гемоглобинов, составляющих в сумме около 5—40% общего количества НЬ. НЬА2 имеет структуру аА6г. 6-Цепи почти идентичны ?-цепям, их последовательности отличаются только 10 остатками, как показано на рис. 31.2. НЬА2 составляет около 2,570 общего НЬ эритроцитов взрослого человека и появляется приблизительно через 12 недель после рождения (рис. 31.4). Специфическая функция НЬА2 неизвестна; известно, однако, что концентрация этого гемоглобина может увеличиться примерно в два раза при некоторых формах талассемии (разд. 26.5.6.3).

В нормальных эритроцитах HbAib и НЬАю составляют соответственно 3—6 и 1% общего НЬ. Полагают, что эти гемоглобины образуются в результате неферментативной реакции ?-концевых остатков валина ?-цепей НЬА с глюкозо-6-фосфатом, приводящей к образованию аддукта, представляющего собой шиффово основание. В случае свободной глюкозы этот аддукт практически не образуется; очевидно, фосфат обеспечивает взаимодействие глюкозо-б-фосфата с DPG-связывающим участком НЬ (разд. 31.3.2.3), в котором и происходит реакция. Фосфорилированный аддукт хро-матографически сходен с HbAib. Высказано предположение, что в результате перегруппировки аддукта ?-концевой группой становится 1-дезокси-1-(Г\1-валил)фруктозо-6-фосфат; при дефосфорили-ровании последнего образуется HbAic.

При сахарном диабете скорость синтеза НЬА1С увеличивается, и его количество достигает 6—12% от общего количества НЬ. Уровни содержания НЬА|С и HbAi>. могут отражать степень снижения толерантности к глюкозе прп диабете и нарушения регуляции ее метаболизма; периодическое определение содержания этих минорных гемоглобинов может помочь при оценке состояния регуляции обмена углеводов.

СН3ч /СН3

О

сн

он ?

1-аезбкси-1-(№алил)фруктозо-6-фосфчт

31. ГЕМОГЛОБИН И ХИМИЯ ДЫХАНИЯ

1233

Таблица 31.3

Некоторые аномальные гемоглобины человека — продукты экспрессии генов ? . ?". V- или ?-цепей, в которых произошли точечные мутации

Название

Остаток"

Замена

Главное аномальное свойствог

ны al6(A14) Lys—>-Glu Нет

HbGHonoIulu a30(Bll) Glu—>-Gln »

НЬтоПпо a43(CEl) Phe—>-Val Сродство к Oj I

HbNasharon a47(CE5) Asp—>-His He стабилен

HbMBoston a58(E7) His—^Tyr Сродство к Oj I

Hblfluda a61((E10) Lys—>-Asn To же

HbGpest a74(EF3) Asp—»-Asn Нет

HbMiwate a87(F8) His^-Tyr МетНЬ, сродство к Oj {

НЬнатра a95(G2) Pro—>-Ser Диссоциация \

HbJTangarlkl a!15(GH3) Ala—>-Asp Нет

HbBlbba a!36(H19) Leu—>-Pro Диссоциация f

НЬС ?6(?3) Glu—>-Lys Нет

HbS ?6(?3) Glu—>Val Серповидность, сродство к 02|

HbJBalt more ?!6(?13) Gly—>-Asp Нет

HbE ?26(?8) Glu—>-Lys >

HbGeno va ?28(?10) Leu—»-Pro Сродство к ?? t

НЬтасота ?30(?12) Arg—>-Ser Эффект Бора |

HbHammersmlth ?42(??!) Phe—>-Ser Нестабильный, сродство к 02 \

HbMzurlch ?63(?7) His—>-Arg Нестабильный, сродство к 02 f

HbMsaskatoon ?63(?7) His—>-Tyr MetHb, сродство к 02 \

HbMHyde Park 092(F8) His—>Tyr МеШЬ

HbAKo,n ?98(?05) Val—>Met Нестабильный, сродство к 02 j

HbDpunjab ?121(??4) Glu—>Gin Сродство к 02 f

HbAbruzzo ?!43(?21) His—>Arg То же

HbBethesda 0145(HC2) Tyr—>His »

HbHIroshima p146(HC3) His—>Asp Сродство к Oj ft

Hbsphakla ?2(??2)_ His—>Arg

Hbpiatbush 622 (?2) Ala—i-Glu

Hbcoburg 6116(G18) Arg—>His

HbFlexai i ?5(?2) Glu—>Lys

6—1503

1234

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

Продолжение

Название3

Остаток

Замена1

Главное аномальное свойство1"

HbFjamalca HbFjialta I НЬСна Пет

НЬтгат1з

?61(?5)

Vll7(G19)

?6(?3)

P73(G17)

?6(?3)

?!42(?2?)

Lys-His-Glu-Asp-Glu-Ala-

->-Glu "Arg >Val >Asn >Val -Val

Серповидность умеренная Серповидность

а Первоначально гемоглобины обозначались буквами А, С, D, S и т. д. на основании их относительных электрофоретическнх подвнжностей. Когда же было выяснено, что аномальных гемоглобинов больше, чем букв в алфавите, и что некоторые различающиеся гемоглобины имеют одинаковую подвижность, аномальные гемоглобины стали обозначать либо по названию районе порода), где они впервые были обнаружены (нногда сохраняя заглавную букву, указывающую на относительную электрофоретическую подвижность), либо по названию группы людей или фамилии пациента, у которых они были впервые идентифицированы; нногда используют сочетание этих названий.

6 Цифра указывает положение аминокислоты в цепи; в скобках номер с буквой указывает положение этого остатка на рис. 31.3.

в Аминокислота слева — это аминокислота в НЬА, аминокислота справа — это заменяющая аминокислота, обнаруженная в указанном аномальном гемоглобине.

г-? уменьшение; | увеличение.

31.2.4.3. Генетическая гетерогенность

О генетической гетерогенности свидетельствует большой полиморфизм гемоглобинов человека. С помощью электрофоретических и хроматографических исследований выявлено примерно 300 вариантов гемоглобинов человека. Эти варианты получили общее название аномальных гемоглобинов; вследствие аномальных свойств некоторых НЬ могут наблюдаться заболевания различной степени тяжести; однако многие из этих гемоглобинов функционально нормальны и не вызывают появления симптомов заболевания. Появление большинства аномальных гемоглобинов является результатом точечных мутаций в одном из генов, кодирующих синтез ?-, ?-, у- или ?-цепей, которые приводят к замене одного аминокислотного остатка другим (гл. 26). В табл. 31.3 приведены некоторые аномальные гемоглобины такого типа; у большинства из них в результате замены аминокислоты появляются необычные свойства. В настоящее время идентифицировано 155 аномальных гемоглобинов с единственной заменой одного остатка в ?-цепи, 76 в а-цепи, 9 в ?-цепи и 14 в -у-цепи. Было обнаружено также пять гемоглобинов, являющихся результатом двухточечных мутаций в генах либо ?-, либо ?-цепи. Свойства некоторых аномальных гемоглобинов обсуждаются ниже (разд. 31.7).

3U ГЕМОГЛОБИН И ХИМИЯ ДЫХАНИЯ

1235

Таблица 31.4

Некоторые аномальные гемоглобины, полипептндные цепи которых имеют делеции или вставки остатков аминокислот или же являются результатом

слияния генов

Тип мутации

Название

Структурная и функциональная патология3

Делени