Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

того, какая цепь изменена и каково количество аномального Hb в эритроците. Синтез ?-цепи, по-видимому, контролируется одним геном, и в гетерозиготном состоянии нормальный аллель для ??-????? и аллель для вариантной цепи ?? обычно работают с одинаковой интенсивностью, что дает фенотип, у которого 50% ???? и 50% ?^?^. Могут функционировать четыре гена

31. ГЕМОГЛОБИН И ХИМИЯ ДЫХАНИЯ

1255

?-цепи, в результате вариант, содержащий ау-цепи, а^, может составить от 25 до 50% всего НЬ эритроцитов. Представление о том, что в диплоидном состоянии для ?-цепей имеются более чем два гена, подтверждается наблюдением, согласно которому некоторые индивидуумы имеют по крайней мере два различных варианта а-цепи; например, НЬкатра (табл. 31.3) и НЬкоуа Dora (табл. 31.4) обнаружены у одного индивидуума. HbJnuda и HbGPest (табл. 31.3), составляющие каждый до 25% суммарного НЬ (наряду с 50% НЬА), были обнаружены у трех членов венгерской семьи.

31.7.1. Гемоглобины с измененной растворимостью

Серповидно-клеточный гемоглобин HbS ^6GIu->-Val) является наиболее часто встречающимся аномальным НЬ; его растворимость настолько изменена, что приводит к серьезному заболеванию у гомозигот. Другие гемоглобины, такие, как HbJTOngariki, HbDpunjab, HbE и НЬС (табл. 31.3), имеют мало измененную in vitro растворимость, и их наличие проявляется in vivo слабой анемией. У индивидуумов, гомозиготных по HbS, наблюдается тяжелое заболевание, носящее название серповидно-клеточная анемия, а гетерози-готы по HbS и НЬА имеют только некоторые признаки серповидно-клеточной анемии, но обычно без клинических симптомов.

Эритроциты больных серповидно-клеточной анемией меняют свою нормальную форму (двояковогнутый диск) на форму серпа или полумесяца при превращении окси-HbS в дезокси-HbS в условиях низкого pos. Замена одной аминокислоты оказывает выраженное влияние на растворимость дезокси-HbS, хотя in vitro растворимость окси-HbS неотличима от растворимости окси-НЬА. При той концентрации, которая имеется в эритроците, молекулы дезокси-HbS агрегируют с образованием нитей или трубочек с очень высокой молекулярной массой, определить которую не удается. Нити могут агрегировать с образованием волокон и пучков волокон, которые искажают форму клетки. У больных развивается тяжелая анемия (гл. 32), так как серповидные клетки обладают повышенной механической ломкостью, подвергаются лизису in vivo и имеют более короткую продолжительность жизни. Серповидные клетки мешают току крови по капиллярам и способствуют таким образом большей, чем в норме, дезоксигенации НЬ02. Если количество серповидных клеток велико, ток крови в определенной области может совсем прекратиться; это приводит к мучительным болям (серповидно-клеточный криз) и повреждению ткани, кровоснабжение которой нарушено. Суммируя вышесказанное, можно прийти к заключению, что те условия, которые увеличивают степень дезоксигенирования HbS, способствуют усилению агрегации и серповидности, в то время как условия, уменьшающие дезокси-генацию при физиологической концентрации 02, такие, как уве-

1256

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

личение рН или понижение концентрации DPG, должны были бы уменьшить агрегацию и склонность к серповидное™.

Индивидуумы, гомозиготные по HbS, НЬС, HbDpunjab и HbE, страдают от анемии, однако тяжесть заболевания у них различна. Заболевания, обусловленное образованием НЬС и HbS, наиболее тяжелые; индивидуумы, являющиеся гетерозиготными по этим генам, составляют подавляющее большинство среди лиц с аномальными гемоглобинами. У гетерозиготов, эритроциты которых содержат смесь НЬА и аномального Hb, наблюдается микроцитарная анемия: при этом заболевании задерживается развитие в крови малярийного паразита. Гены всех четырех типов рассматриваемых гемоглобинов распространены преимущественно в тех областях, в которых наблюдалась злокачественная малярия: HbS и НЬС в Африке, НЬЕ в Малайзии и на Цейлоне и HbDpunjab в Индии и Пакистане. Важно подчеркнуть, что в этих малярийных областях гетерозиготы обладают избирательным преимуществом по сравнению с нормальными индивидуумами, имеющими НЬА, которые очень чувствительны к малярии, и гомозиготами, являющимися носителями аномального Hb, страдающими тяжелой анемией.

Молекулярная основа уменьшенной растворимости дезокси-HbS точно не известна; ясно, однако, что конформация окси-HbS не позволяет осуществляться агрегации за счет молекулярных взаимодействий, в то время как в дезокси-HbS должны быть экспонированы определенные группы, которые могут взаимодействовать друг с другом и таким образом приводить к агрегации.

Некоторые гемоглобины, такие, как НЬА и HbF, которые, очевидно, не имеют участков, комплементарных HbS, нарушают образование полимера при смешивании с HbS. У индивидуумов, гомозиготных по HbS, но имеющих более высокое, чем в норме, количество HbF, серповидно-клеточная анемия может протекать в более легких формах. Некоторые другие гемоглобины, такие, как НЬС, НЬОдгаь и HbDpunjab, стимулируют полимеризацию в большей степени, чем НЬА, и индивидуумы, гетерозиготные по HbS и либо по НЬС, либо по НЬО, либо по HbDpunjab страдают относительно мягкой формой серповидно-клеточной анемии.

Вселяет некоторые надежды предложенная специфическая терапия серповидно-клеточной анемии, в основе которой находятся современные представления о молекулярном механизме этой болезни; лечение состоит в пероральном приеме цианата натрия. Цианат реагирует in vitro с НЬА и HbS, образуя карбамоилгемо-глобины (разд. 6.1.2.1). Полагают, что цианат специфически реагирует с ?-аминогруппами Valal и ?????, поскольку структурно сходный с ним С02 обратимо связывается именно с этими ?-аминогруппами (разд. 31.4). Карбамилированный HbS имеет повышенное сродство к 02, пониженное сродство к С02, менее выраженный эффект Бора и сниженное сродство к DPG. Благодаря

31. ГЕМОГЛОБИН И ХИМИЯ ДЫХАНИЯ

1257

измененным свойствам степень дезоксигенации карбамнлирован-ного HbS in vivo снижается (при этом не нарушается доставка тканям 02), уменьшая, таким образом, полимеризацию и серповидность. Введение per os цианата при серповидно-клеточной анемии приводит к внутриклеточному образованию карбамоил-HbS и в конечном счете увеличивает продолжительность жизни эритроцитов и концентрацию в них гемоглобина. Эти изменения сопровождаются уменьшением тяжести и частоты кризов, однако из-за побочных реакций цианат считают слишком токсичным для продолжительного клинического использования. Обработка серповидных клеток глицеральдегидом также уменьшает тенденцию этих клеток к серповидности при дезоксигенировании in vitro, но клинические испытания этого препарата еще не были проведены.

31.7.2. Гемоглобины с измененным сродством к кислороду

У некоторых аномальных гемоглобинов сродство к 02 оказывается измененным; это обусловлено структурными изменениями, приводящими к нарушению либо эффекта Бора, либо связывания DPG, либо сигмоидного характера связывания 02; может иметь место также сочетание действия двух или более указанных факторов. Наиболее вероятными причинами этих эффектов являются замены тех аминокислотных остатков, которые участвуют в формировании субъединичных контактов (???? или ???2, рис. 31.1), DPG-связывающего участка (рис. 31.9), гемового кармана или системы солевых мостиков, стабилизирующих НЬ (рис. 31.8). В табл. 31.6 приведены свойства некоторых из рассмотренных выше аномальных гемоглобинов.

Известно не менее 20 аномальных гемоглобинов с заменой аминокислотных остатков, участвующих в формировании шРгконтак-тов. Эти контакты претерпевают значительные структурные изменения при оксигенировании НЬ; они являются одной из наиболее важных структур, обеспечивающих стабильность НЬ или НЬ02. Поскольку сродство к 02 в значительной степени определяется положением равновесия между Т- (дезокси-) и R- (окси-) состояниями (рис. 31.10), то не является неожиданным, что любые структурные изменения, которые дестабилизируют окси- или дез-оксисостояние, будут изменять сродство к 02. Если структурные изменения дестабилизируют дезоксисостояние, то сродство НЬ к 02 будет увеличено, если же они дестабилизируют оксисостояние, то сродство НЬ к 02 будет уменьшено. Известны оба типа аномальных НЬ. Например, у HbYakima и HbKempsey ????99 заменен на His и Asn соответственно, и ни одно из этих замещений не позволяет образоваться нормальным и^г-контактам в дезокси-Hb. Как показано на рис. 31.13, предполагают, что при взаимодействии Asp{}299 с Туга42 образуется водородная связь, которая стабилизи-

Таблица 31.6

Некоторые аномальные гемоглобины человека с измененным сродством к кислороду

Гемоглобин Остаток Замена Измененный участок в молекуле ?ШОг а Эффект Бора6 ? в уравнении Хилла" Концентрация, ? г/100 мл Взаимодействие с DPG

Hbciiesapeake ?92 Arg—»-Leu(FG4) глРг-контакт 19 ? 1,8 16-18

НЬ Yakima ?99 Asp—His(Gl) То же 12 ? 1,1 ~17 ?

Hbivempsey ?99 Asp—>-Asn(Gl) t ? 1,1 ~20

HbRadcllI[e ?99 Asp—vAla(Gl) » 12 ? 1,1 ~18 ?

Hbririgham ???? Pro—Leu(G2) 19,6 ? 1 16-19 ?

HbDenmark Hill ?95 Pro—>-AIa(G2) » t — 1,8-2,4 ~13

Hbsan Diego ? 109 Val—у Met (Gil) ????-контакт 16,4 ? ~2 17 ?

HbKansas ?102 Asn—>-Thr(G4) а^-контакт ~7? ? ~1 14

HbRanicr ? 145 Tyr—Cys(HC2) Солевые мостики 12,9 ? 1,1 16-21

Hb,\ndrpw Minneapolis ? 144 Lys—vAsn(HCl) То же 14 I ? ~20 ?

Hbsyracuse ? 143 His—>-Pro(H21) DPG-связыв. участок 11 1 ~1 ~20 I

Hbuahere ?82 Lys—>-Thr(EF6) То же 18 ? ? 19 I

Hbprovidence ?82 Lys—»-Asp или \ I 2,5—2,7 —

Asn(EF6)

Hbneathrow ??03 Phe—>Leu(G5) Гемовый карман t ? ~1 16-21

a pq^ —давление требуемое для полунасыщения цельной кровн, содержащей аномальный Hb. Для нормальной крови эта величина равна 27±2 мм рт. ст. при рН 7,4 и 37 °С. t увеличено; i уменьшено, б ? — норма.

в Нормальная величина для цельной кропи равна 2,7±0,2.

г Норма

страница 21
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(16.09.2019)