ергических нервов Ингибирует фосфоднэстеразу сАМР в постсинап-тической адренергическоп ткани Связывается с регуляторный участком серотони-нового рецептора Блокирует освобождение ГАМК Связывается с регуляторный участком глицинового рецептора

Связывается с регуляторный участком глицинового рецептора

Связываются с рецепторами эндорфинов

37. НЕРВНАЯ ТКАНЬ

1427

синаптической щели. Связывание медиатора обеспечивает восприятие сигнала и инициирует очередной этап возбуждения. Прежде чем произойдет передача в следующем синаптическом соединении, сигнал должен пройти весь аксон, иногда длиной до нескольких метров. Ответом нервной клетки на определенное число молекул поступающего к ней возбуждающего синаптического медиатора является инициация процесса, посредством которого нервная клетка за счет собственных механизмов «проводит» сигнал к своему противоположному концу, где вновь происходит освобождение медиатора.

Для клеток центральной нервной системы характерно наличие синаптических контактов с очень большим числом других нервных клеток. При поступлении от одной или нескольких клеток возбуждающего сигнала достаточной силы в воспринимающей клетке возникает «разряд». Однако другие нейроны, которые образуют синапсы на той же клетке, могут выделять тормозные вещества, также проходящие через синаптическую щель. -Механизм торможения не вполне ясен, но очевидно, что дилемма о том, возникнет разряд или нет, решается в результате интеграции сигналов. Нервная клетка не может генерировать ослабленный сигнал или только часть сигнала. Для данной нервной клетки величина каждого импульса постоянна; при этом их частота может составлять 500 имп./с. Такие импульсы могут распространяться по миелннн-зированному нерву со скоростью 100 м/с, что составляет около 7з скорости распространения звука в воздухе.

Эти явления, а также их связь со структурой и метаболизмом клетки и рассматриваются в данной главе. Современные сведения о нервной системе получены главным образом при изучении взаимодействия различных природных токсинов и синтетических веществ со специфическими компонентами нервной системы (табл. 37.1). Эта информация приводится "здесь не потому, что она представляет самостоятельный интерес для фармакологов, а ввиду ее важности для понимания экспериментальных основ анализа деятельности нервной системы.

37.1.1. Проведение нервного импульса

Аксоны — это цилиндрические волокна, способные при раздражении проводить электрические импульсы по всей своей длине, "что делает возможным быстрое распространение сигналов между отдаленными друг от друга участками. Этот процесс, проведение, связан со структурой непроводящей плазматической мембраны толщиной порядка 6 нм. В состоянии покоя по разные' стороны мембраны существует разность потенциалов ? около 75 мВ (отрицательный заряд внутри). Разность потенциалов возникает в основном за счет следующих явлений:

18*

1428

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

Таблица 37.2

Внутри- н внеклеточные концентрации ионов, влияющих на мембранный потенциал

Внутриклеточная концентрация, мэкв./л Внеклеточная концентрация, мэкв./л

Na+ 12 145

К+ 155 4

Y+ 4

С1- 4 120

НСОз 8 27

л- 155 6

Примечание. Y+ — другие катионы, главным образом Са2+ и Mg2+; А- — другие аиионы, главным образом белки и фосфаты.

1. Хотя мембрана достаточно проницаема для ионов К+, концентрация К+ внутри аксона в 20—50 раз выше, чем во внешней среде.

2. Главные внутриклеточные анионы, а именно белки и нуклеиновые кислоты не могут выходить наружу, а ионы С1~, которых много во внешней среде, проходят через мембрану очень медленно.

3. Проницаемость для ионов Na+ составляет лишь '/го по сравнению с проницаемостью для К+. Эти соотношения показаны в табл. 37.2. При таких условиях трансмембранный электродвижущий потенциал определяется распределением К+ по уравнению Hep н ста:

„ RT [К+],п „п1 а [К+1 in

? = -?г- In -????\-= —60 log ~F77T\-мВ при 37 С

^ l«V4out IK Jout

(Индексы означают: in — внутри, out — снаружи.) Этот потенциал существует благодаря тому, что ионы К+ стремятся покинуть клетку, чтобы уравнять внешнюю и внутреннюю концентрации. Однако при этом в клетке остается избыток анионов, что создает отрицательный электрический заряд, ограничивающий дальнейшее выравнивание концентраций ионов К+. Ионы С1~ ведут себя противоположным образом; они должны оставаться снаружи, чтобы сбалансировать электрический заряд плохо проникающего Na+, но в это же время стремятся проникнуть в клетку по градиенту концентрации.

Рассчитанное значение ? превышает (т. е. является более отрицательным) регистрируемую в опыте величину ? благодаря входу в клетку Na+ по направлению градиента концентрации (последняя снаружи примерно в 12 раз выше, чем внутри клетки),

57. НЕРВНАЯ ТКАНЬ

1429

Внутри Снаружи

а

Иены г— Иены

к+ 100 Ю5 2.5 · 10s К+

?3+ Т. 5 105 60 А- ? К+60 93 ¦10s Na+

А~ 107,5 ¦10s 60{-) =г (+)60 95,5 ·106

6

100 •105 60 А" К+60 2.5 •10s к+

Na+ 7,5 •10s 60 Nah СГЕО 93 •105 Na+

А" 107,5 •105 20(+) (-)20 9S.5 •105 СГ

Рис. 37.1. Распределение ионов около участка мембраны 0,1 ХОД мкм (глубина J,0 мкм). Показаны общие количества каждого из ионов: а — потенциал мембраны соответствует потенциалу покоя (мембрана поляризована); б — момент максимальной амплитуды потенциала действия, когда потенциал мембраны достигает 25 мВ («плюс» внутри). Показаны также количества ионов, которые фактически определяют величину ? в обоих состояниях.

а также благодаря его притягиванию избыточным электрическим зарядом внутри клетки. В нормальных условиях разность ?— ? составляет около 10 мВ. Как показано на рис. 37.1, эти электрические явления происходят в результате перераспределения лишь малой доли общего количества рассматриваемых ионов.

37.1.1.1. Натриевый насос

Для поддержания разности концентраций ионов Na+ и К+ и таким образом сохранения мембранного потенциала необходимо, чтобы ионы Na+, которые входят в клетку, выводились бы обратно из нее и обменивались на ионы К+ в результате действия Na+, К+-АТРазы, находящейся в мембране аксона. Этот фермент находится и во всех других клеточных мембранах (гл. 11); для гидролиза АТР необходимо одновременное присутствие ионов Na+, К+ и Mg2+. Эта АТРаза, чувствительная к алкалоидам дигиталиса, например уабаину, вызывает векторный обмен ионов через мембрану, причем гидролиз каждой молекулы АТР приводит к обмену трех ионов Na+, переносимых из клетки во внешнюю среду, на два иона К+, которые перемещаются в противоположном направлении. При инкубации в среде с Na+, Mg2+ и АТР в отсутствие К+ происходит фосфорилирование карбоксильной группы остатка

1430

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

аспарагиновой кислоты большей субъединицы фермента (разд. 11.3.2.1); добавление К+ приводит к гидролизу аспартил-фосфата. Скорость этих процессов достаточна для обеспечения векторного характера действия фермента за счет энергии АТР. Установлено, что при ненормально высокой концентрации ионов Na+ во внешней среде отношение обмена Na+/K+ для насоса будет увеличиваться. Таким образом, ко1да клетка находится в состоянии покоя, ионы К+ перемешаются по 'направлению градиента концентрации; поскольку ?37.1.1.2. Потенциал действия

Раздражение нерва электрическими стимулами вызывает местную деполяризацию мембраны, т. е. снижение трансмембранного потенциала, которое обычно происходит за счет входа некоторого количества ионов Na+. Когда ? небольшого участка мембраны падает до порогового уровня, около —50 мВ, проводимость (проницаемость) мембраны для Na+ быстро возрастает примерно в 100 раз; Na+ устремляется через мембрану в направлении градиента концентрации и отрицательного заряда. В результате возникает «овершут», т. е. величина ? может измениться от —75 до + 30 мВ. Этот положительный заряд препятствует дальнейшему входу Na+, проводимость для Na+ падает, a Na+-Hacoc восстанавливает исходное состояние. Эта последовательность процессов,' которая завершается примерно в течение 1 мс. называется потенциалом действия (рнс. 37.2). Если стимул достигает порогового уровня, то происходит запуск всей совокупности процессов по принципу «все или ничего». В момент максимума потенциала действия, когда ? достигает +30 мВ (рис. 37.1), недостаток шести ионов К+, который приходится на участок мембраны площадью 10 нм2, компенсируется поступлением в клетку восьми ионов Na+; этот избыток двух ионов Na+ приводит к возникновению суммарного положительного трансмембранного потенциала. Эти величины следует сопоставить с истинным содержанием ионов Na+ и К+ в соответствующих растворах. Вследствие значительных вариаций диаметра нервных волокон и большой амплитуды величин отношения площадь/объем доля внутриклеточных ионов К+, которая в

37. НЕРВНАЯ ТКАНЬ 1431

потенциал действия

1 2 мс

Рис. 37.2. Изменение во времени потенциала действия и проводимости для Na+ и К+ в аксоне кальмара. [Hodgkin A. L., Huxley А. Е., J. Physiol., 117, 500 (1952).]

действительности может проходить через мембрану при поступлении импульса, колеблется в пределах от 1 на 5-Ю4 до 1 на 5-106. В аксоне кальмара вход Na+ составляет 3 пмоль/см2 на 1 импульс.

Однажды начавшись, процессы, которые обеспечивают восходящую фазу потенциала действия, протекают спонтанно; метаболическая энергия затрачивается только во время нисходящей фазы, когда для восстановления распределения ионов, характерного для