Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

арактеризуются продолжительными кровотечениями, обусловленными сильным замедлением процесса свертывания. В пробирке плазма гемофиликов свертывается медленнее,, чем нормальная плазма, однако время свертывания приближается к норме, если добавить плазму здорового человека или недостающий фактор свертывания. Имеется несколько типов гемофилии.. Об этом свидетельствует то обстоятельство, что смесь плазмы от двух пациентов-гемофиликов свертывается быстрее, чем плазма-каждого из иих. Прежде чем обсуждать начальные стадии каждого' из каскадов реакций (рис. 29.5), обратимся к двум последним, общим для обоих путей, стадиям свертывания.

29.3.1. Фибриноген, фибрин

и фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII)

Концентрация фибриногена в плазме — около 0,3 г/100 мл. Ов синтезируется в печени и у здоровых людей быстро обновляется с периодом полужизни 3,5—4 дня. Молекула фибриногена представляет собой вытянутый эллипсоид с размерами 90X450 А. Тр» пары неидентичных полипептидных цепей (оА, ?? и у) фибриногена соединены дисульфидными мостиками. Молекулярная масса цепи оА — 63 500, ?? — 56 000 и ? — 47 000. В каждой цепи имеются олигосахаридные группы, присоединяющиеся к белку по остаткам1 аспарагина.

Стадии превращения фибриногена в фибрин представлены на рис. 29.6. Вначале тромбин гидролизует одну специфическую связь Arg—Gly в каждой из цепей оА и ??; в результате от ?-концов? отщепляются фибринопептиды А и В соответственно. На следующей стадии мономеры фибрина агрегируют с образованием мягкого сгустка, который называется растворимым фибрином, поскольку его можно перевести в раствор при снижении рН ниже 4.5» или повышении выше 9; он солюбилизируется также в 1 ? мочевине (рН 8, в отсутствие Са2+).

На завершающей стадии образования фибрина участвует фактор XIII (или фибринстабилизирующий фактор FSF), находя-

а 182

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

Таблица 29.5 Некоторые свойства фак

Путь свертывания Содержа-

Обычное название Фактор3 внутренний внешний Молекулярная масса^ ние углеводов, %

¦Фибриноген 1 + + 340 000 (ч., б.) 4

Протромбин II + ?? 68 700 (ч.) 8

Тканевый фактор III — + — —

Ионы кальция IV + + — —

Лроакцелерин V + ?? 300 000—400 0Э0(б.)

Проконвертин VII — + 45 С00 (б.)

Антигемофильный фактор IX + — 55 400 (б.) 26

¦Фактор Стюарта X + -г 55 С00 (б.) 10

Тромбопластнн плазмы лервоначальный (РТА) XI + — 160 000 (ч., б.) 12

Фактор Хагемана (HF) XII "1" — 74 000 (б.) 15

¦Фнбринстабилизирую-.щий фактор (FSF) XIII XIII + + 146000 (ч.) (в тромбоцитах) 320 ООО (ч.) (в плазме) 2,5

» Активированный фактор V был однажды по ошибке принят за новый фактор сьерты 6 ч. — человеческий, б — бычий.

щийся в тромбоцитах и в плазме. FSF из тромбоцитов состоит из двух идентичных ?-цепей (М 70 000). FSF из плазмы содержит две ?-цепи, идентичные цепям FSF из тромбоцитов, и две Ь-цепи (М 90 000), содержащие углеводы (~5%). Обе формы фактора XIII являются зимогенами, которые активируются тромбином, тидролизующим одну специфическую связь Arg—Gly в ?-концевой части каждой ?-цепи. При этом освобождаются два идентичных пептида, содержащие по 37 аминокислот. После модификации в результате действия тромбина фактор FSF тромбоцитов, обозначаемый а'2, оказывается ферментативно активным; соответствующий же фактор плазмы а 2Ь2 остается неактивным до тех пор, пока

29. КРОВЬ

1185

торов свертывания крови

Наследственное заболевание или состояние, обусловленное недостатком витамина К, вызывающее снижение содержания фактора Продукт активации

Название Молекулярная масса

Афибриногенемия, гипофибриногене- Фибрин Очень большой

мия полимер

Гипопротромбинемия, недостаток ви- Тромбин, Па 38 ООО

тамина К

Врожденная парагемофилия

Недостаток витамина К

Классическая гемофилия (гемофилия А)

Гемофилия В, недостаток витамина К

Врожденная недостаточность, недостаток витамина К

Гемофилия С

Врожденная недостаточность Врожденная недостаточность

Акцелерин, V

Конвертин, Vila

Активированный AHF, VIII'

Активированный фактор 46 500 Кристмаса, 1Ха

Активированный фактор 40 ООО Стюарта, Ха

Активированный РТА, 160 000

Х1а

Активированный HF,

ХИа

Активированный FSF, 140 000 ХШа (в тромбсшитаж

и плазме)

вання и назван фактором VI.

не произойдет отделения Ь-цепей от о'-цепей. Этот процесс происходит в присутствии Са2+:

тромбин Са2+

FSF(cA) -* FSF(cib2) -- FSF(ca) + b2

+

2 пептида

Активация фактора тромбоцитов происходит значительно быстрее, чем фактора плазмы; это позволяет предположить, что неактивные еубъединицы b регулируют процесс взаимодействия с тромбином-Активированный фактор XIII (а) является трансглутаминазой,-которая катализирует образование ковалентной поперечной сшив-

а 184

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

плотный сгустск

Рис. 29.6. Схема образования поперечных связей в фибриногене. Тромбин гидролизует по одной пептидной связи в каждой из аА- и ??-цепей фибриногена, в результате чего из ?-концевой части каждой цепи освобождаются фибринопепти-ды А и В соответственно. У человека фибринопептид А содержит 16, а фибрино-лептид В — 14 аминокислот. Образующиеся мономеры фибрина агрегируют с образованием мягкого сгустка. Затем образуется плотный сгусток в результате действия фактора XIIIa, который катализирует образование е-(у-глутамил)лизиновых поперечных связей между остатками глутамина и лизина, сближаемых при образовании мягкого сгустка. Каждая ?-цепь образует связь только с одной ¦у-цепью, в то время как каждаи ?-цепь — по крайней мере с двумя другими ?-цепями. Короткие жирные черточки обозначают места сшивок, пунктир — другие места

потенциальных сшивок.

ки между полипептидными цепями субъединиц фибрина:

^nh о \;=0 ог / II + / FSF(°i) «нс-(сн2)2-с-ш2 + h3n-(ch2)4-ch -»-

\:=о ^nh

•?-амидиая группа ?-аминогруппа лизина глутамина

> ? н >=°

-*¦ нс-(сн2)2- с—n—(сн,)4—сн + nh,

чс=0 ^nh

поперечная сшивка, е-(у-глутамил)-лизин

29. КРОВЬ

1185

Образующиеся е-(у-глутамил) лизиновые поперечные сшивки связывают боковые цепи глутамина одной мономерной молекулы фибрина с боковыми цепями лизина другой молекулы; в результате образуется сильно сшитая межмолекулярная сетка мономеров фибрина, образующая плотный нерастворимый сгусток, твердый сгусток. ?-Цепи образуют сшивки быстрее, чем ?-цепи, a ?-цепи вообще не образуют сшивок. После восстановления в сильно сшитом фибрине всех дисульфидных связей можно выделить сильно полимеризованные ?-цепи, мономерные ?-цепи и димерные ¦?-цепи. В димере ?-? обнаружены две сшивки. Число сшивок в полимере ?-цепей неизвестно.

29.3.2. Протромбин и образование тромбина

Внутривенное введение тромбина вызывает образование вну-трисосудистых тромбов; следовательно, в норме кровь остается жидкой в сосудах вследствие отсутствия тромбина. Дефицит протромбина в плазме (гипопротромбинемия) нередко наблюдается при обтурационной желтухе и других заболеваниях печени. Протромбин синтезируется в печени. Для его образования необходимо адекватное поступление с пищей витамина К (гл. 51), который необходим также для биосинтеза факторов свертывания VII, IX и X. Синтез всех этих факторов нарушается у лиц, принимающих дикумарин— антагонист витамина К. Дикумарин был выделен из загнившего клеверного сена; оказалось, что именно это вещество является фактором, вызывающим геморрагическое заболевание у коров.

Дикумарин используется как лечебное средство при состояниях, сопровождающихся тромбозами, для уменьшения склонности к образованию сгустков, а также как эффективный крысиный яд. Для предотвращения геморрагии, вызываемой введением дикума-рина, следует принимать витамин К.

У животных, которым скармливали дикумарин, молекула протромбина оказывается несколько измененной; она медленнее превращается в тромбин и отличается подвижностью при электрофорезе. В то время как молекула «нормального» тромбина связы-

О

О

дикумарин [3,3'-метилен-бис-(4-оксикумарин)]

витамин К2 (в форме хинона)

3—1503

1186

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

вает четыре атома Са2+ в условиях 1 мМ раствора, молекула «ненормального» белка связывает менее одного атома (в тех же условиях). Следовательно, витамин К ответствен за образование специфических участков связывания Са2+ у протромбина. Сильно связывающие Са2+ участки образуются близко расположенными остатками у-карбоксиглутаминовой кислоты в ?-концевой области молекулы протромбина; эти остатки находятся в положениях 7, 8, 15, 17, 20, 21, 26, 27, 30 и 33. В «ненормальном» протромбине, имеющемся у животных с недостатком витамина К или получавших дикумарин, в этих положениях находится глутаминовая кислота. До этого открытия ?-карбоксиглутаминовую кислоту в составе белков не обнаруживали; в настоящее время показано, что она входит в состав всех витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X). У всех этих зимогенов остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты локализуются в ?-концевой части последовательности, и именно эта часть пептидной цепи отщепляется от молекулы при ее активации протеиназами.

-°ос\н/СО°"

СНо с °

? 5 ? с

HN С С

™ II ?

о

Некоторые другие белки, не имеющие отношения к свертыванию крови, также содержат остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты; в их число входят сериновая протеиназа с неизвестной функцией из крови быка, а также некоторые белки, экстрагируемые из костной ткани. у-Карбоксиглутаминовая кислота, как и другие производные малоновой кислоты, неустойчива при кислотном гидролизе (из нее образуются глутаминовая кислота и С02); этим объясняется то обстоятельство, что до недавнего времени она не была обнаружена в составе белков. Следует отметить, впрочем, что многие кальцийсвязывающне белки не содержат у-карбоксиглутаминовой кислоты.

у-Карбоксиглутамат образуется в

страница 6
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(16.09.2019)