Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

й характерных ответных процессов в клетках почек и костей. Точная природа этих процессов неизвестна; при этом происходит частичное перераспределение внутриклеточного Са2+; это относится к фракциям Са2+, связанным с клеточными белками или находящимся в митохондриях и пузырьках эндоплазматического ретикулума.

Имеются весьма убедительные данные о том, что паратгормон влияет на клеточную пролиферацию, изменяя ![Са2+] в плазме. Уровень митотической активности в различных клетках (о котором можно судить по скорости синтеза ДНК) зависит от [Са2+] как in vivo, так и in vitro, в частности при индуцируемой лектинами трансформации лимфоцитов (гл. 32). Са2*- абсолютно необходим ъ период пролиферативной фазы иммунного ответа in vitro. Имеются данные о том, что удаление у крыс паращитовидных желез за 24 ч перед введением антигена препятствует образованию антител.

Действие на почки. Паратгормон быстро связывается с клетка-¦ми почек, вызывая увеличение канальцевой реабсорбции Са2+ и -Mg2+, увеличение экскреции К+, Pi, НСОз и уменьшение экскреции ?+ и NH4 (см. также гл. 35).

Наиболее ярким следствием действия паратгормона является' значительная фосфатурия, обусловленная снижением канальцевой реабсорбции фосфата (разд. 35.2.6.1). Она сопровождается повышением в плазме [Са2+]; последний поступает из костей — главного резервуара кальция. При гипосекреции паратгормона или же после экспериментального удаления желез наблюдается уменьшение экскреции фосфата, повышение [Pi] в крови и понижение [Са2+] в сыворотке.

Паратгормон стимулирует также в почках глюконеогенез из обычной смеси аминокислот, лактата, глицерина и интермедиатов цикла лимонной кислоты (разд. 14.5.1) и увеличивает скорость потребления кислорода почками. Неясно, однако, связаны ли эти метаболические эффекты с изменением канальцевой реабсорбции в почках.

Помимо влияния на регуляцию метаболизма электролитов почками и на глюконеогенез паратгормон оказывает значительное "влияние на способность почек образовывать активную форму витамина D, которая функционирует в метаболизме Са2+ (см. ниже).

Действие на кости. Действие паратгормона на кости характеризуется четырьмя основными эффектами (см. также гл. 39):

43. ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1569

1) торможением синтеза коллагена в активных остеобластах,

2) увеличением остеолиза остеоцитами, 3) повышением остеолиза остеокластами, 4) увеличением скорости созревания клеток-предшественниц, дифференцирующихся в остеобласты и остеокласты; последний эффект является, возможно, ответной реакцией на два предшествующих. Эти эффекты обнаруживаются также in vitro при действии гормона на черепную кость крысиного эмбриона, инкубируемую в подходящей среде; их рассматривают как следствие прямого действия гормона. В результате рассмотренных процессов снижается Са2+-связывающая способность кости и может происходить эрозия даже хорошо кальцинированной кости.

Паратгормон вызывает также опосредованно мобилизацию Са2+ кости; он стимулирует образование в почках 1,25-диоксихолекаль-циферола из 25-оксихолекальциферола (разд. 51.2.1). 1,25-Диокси-холекальциферол в свою очередь является формой витамина D (гл. 51), эффективно мобилизующей Са2+ кости и увеличивающей транспорт Са2+ в кишечнике. Паратгормон, активируя в почке аденилатциклазу (разд. 41.1.3), по-видимому, стимулирует синтез фермента — 25-оксихолекальциферол-1-гидроксилазы и таким путем увеличивает образование активного витамина — диоксихоле-кальциферола.

Таким образом, при действии паратгормона наблюдается усиление рассасывания кости, приводящее к увеличению освобождения Са2+, обеднению матрикса кости протеогликаном и уменьшению содержания коллагена, возможно, в результате ингибирования синтеза коллагена остеобластами. Поскольку эти процессы сопровождаются снижением декарбоксилирования изоцитрата и накоплением изолимонной и молочной кислот в клетках костей, было высказано предположение, что происходящее повышение [Н+] способствует переносу Са2+ из костей в кровь и другие внеклеточные жидкости. Истинный механизм освобождения Са2+ из минеральной структуры костей остается неизвестным.

Следует отметить, что выраженная гиперкальцемия и рассасывание костей наблюдаются также при продолжительном введении кортикостероидов (гл. 45). В опытах с переживающими паращи-товиднымн железами крысы эти стероиды увеличивают секрецию; это позволяет предполагать, что действие кортикостероидов на кости опосредовано паращитовидными железами.

Действие на желудочно-кишечный тракт. Введение паратгормона приводит к увеличению всасывания Са2+ и Pi из желудочно-кишечного тракта, что обусловлено усилением поглощения клетками ворсинок слизистой кишечника этих ионов и последующим переходом последних в кровь. Это действие зависит от поступления с пищей адекватного количества витамина D (гл. 51) и свя-

27—1503

1570

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

зано, по-видимому, с рассмотренным выше стимулированием паратгормоном образования активной формы витамина в почках.

43.2. Кальцитонин

43.2.1. Химия кальцитонина

Кальцитонин является одноцепочечным полипептидом (М 3600), содержащим 32 аминокислотных остатка (рис. 43.3). Определена последовательность восьми различных форм кальцитонина пяти различных видов животных и осуществлен синтез кальцитонинов свиньи, человека и трески. Последовательность одного из трех кальцитонинов трески отличается от последовательностей кальцитонинов высших позвоночных 9 (из 32) аминокислотными остатками. При тестировании на крысах удельная активность этого кальцитонина трески по крайней мере в 20 раз выше, чем кальцитонинов млекопитающих; для человека фактор увеличения активности достигает примерно 100. Более высокая активность этого кальцитонина трески обусловлена, по крайней мере частично, его большей устойчивостью к деградации в периферических тканях. Период полужизни обычно секретируемых кальцитонинов находится в пределах от 2 до 15 мин, т. е. несколько меньше, чем у паратгормона (разд. 43.1.2.2).

В отличие от паратгормона, у которого 34 находящихся в ?-концевой части аминокислоты (из 84, составляющих секрети-руемую молекулу) обеспечивают проявление биологической ак-сивности, кальцитонин активен только в интактном состоянии; все 32 аминокислотных остатка полипептида существенны для его биологического действия. Вероятно, чисто случайно важные и противоположные по характеру физиологические эффекты рассматриваемых гормонов вызываются полипептидами с приблизительно одинаковой длиной цепи. Подобно паратгормону, кальцитонин образуется в результате гидролитического расщепления более крупного предшественника.

Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-GIn-1 10

Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ak-Ile-Gly-20

Val-Gly-Ala-ProNH2

30

Рис. 43.3. Аминокислотная последовательность кальцитонина человека.

43. ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1571

43.2.2. Регуляция секреции и действия кальцитонина

Главным объектом действия кальцитонина являются кости; другой объект — это, очевидно, почки. In vitro стимулирующее действие кальцитонина на аденилатциклазную активность в почках и кости примерно в три раза меньше, чем у паратгормона. Как и в случае паратгормона, функцией кальцитонина является поддержание [Са2+] в крови; концентрация Са2+ в плазме сильно влияет на секрецию кальцитонина; на последнюю оказывают влияние, и другие факторы (см. ниже).

43.2.2.1. Регуляция секреции кальцитонина

При физиологических концентрациях Са2+ в крови секреция кальцитонина происходит, по-видимому, постоянно и изменяется пропорционально [Са2+] крови. Содержание гормона в крови увеличивается в ответ на повышение [Са2+] и понижается при снижении [Са2+] крови. Эти ответные реакции, следовательно, противоположны тем, которые наблюдаются при регуляции этим ионом секреции паратгормона.

Секрецию кальцитонина регулирует еще одна группа факторов. Глюкагон, гормон поджелудочной железы (гл. 46), также стимулирует секрецию кальцитонина; сообщалось, что подобным действием обладает и гастрин — гормон желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что повышение содержания Са2+ в диете увеличивает секрецию глюкагона и, следовательно, регулирует опосредованно освобождение кальцитонина.

43.2.2.2. Действие кальцитонина

Основная физиологическая роль кальцитонина состоит в предотвращении гиперкальциемии, потенциально возможной при поступлении в организм кальция. Гормон осуществляет эту функцию, по-видимому, путем торможения процесса выхода кальция из костей. Влияние гормона на матрицу кости незначительно и имеет второстепенное значение по сравнению с «кальциевым эффектом». Имеются, однако, данные о том, что введение крысам кальцитонина значительно стимулирует включение глюкозамина в гликопротеиды в костях, почках и крови (но не в печени и некальци-нированной соединительной ткани); в «чувствительных» тканях увеличивается, в частности, синтез гликопротеидов в плазматических мембранах. Связь рассмотренных эффектов с увеличением транспорта Са2+ и Р, е митохондрии, наблюдаемым при действии кальцитонина in vivo или in vitro, остается неясной.

Действие кальцитонина и паратгормона на кости имеет в общем противоположный характер. Кальцитонин уменьшает рассасывание

27*

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ кишечник

Саг+ ^

моча

Саг+ Pi

паращитповиЭные железы_

Рис. 43.4. Схема взаимоотношений паратгормона (Р), кальцитонина (С) и 1,25-ди-оксихолекальциферола (D) при регуляции метаболизма кальция и фосфата. [Са2+]---торможение секреции; [Са2+]-стимуляция секреции. I — непрямое действие Са2+; при повышении [Са2+] в плазме реабсорбция Са2+ в почечных

канальцах ограничена.

кости, что сопровождается гипокалыдиемней и гипофосфатемией и уменьшением экскреции Са2+ и оксипролина с мочой. Эти эффекты являются, по-видимому, следствием тормозящего действия кальцитонина на остеоциты и остеокласты. Увеличение экскреции Р, является, вероятно, вторичным процессом, связанным с изменением [Са2+] в плазме.

Хотя действие кальцитонина на кости противоположно действию паратгормона, кальцитонин не является антипаратгор

страница 89
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)