Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

, называемых А4-редуктазами; 3) обратимое взаимопревращение 3-окси-и 3-кетопроизводных, катализируемое За- и 3?-???????????-?????-рогеназами; наконец, это образование --люкозидуронидных и и сульфатных конъюгатов метаболитов андрогенов. Эти конъюгаты, экскретируемые с желчью и мочой, являются водорастворимыми, однако большинство из них не обладает биологической

Рис. 44.2. Путь биосинтеза андрогенов. А — в семенниках, яичниках, надпочечниках и плаценте; Б — в надпочечниках; В — в семенниках и (при патологии) в яичниках и в надпочечниках; в ходе процесса не происходит образования 4-ан-дростен-3,17-диона, интермедиатом является тестостеронацетат.

Таблица 44.1 ¦

Относительная андрогенная активность некоторых стероидов, выделенных из природных источников3

Обычное название Химическое название Источник Количество, примерно равное 1 ME, мкг6

Тестостерон ^-Окси-4-андростен-3-он Семенники быка и жеребца, кровь семенной вены 15

Днгидротестостерон" ^-Окси-5а-андростан-3-он Предстательная железа 20—30

Андростерон За-Оксн-5а-андростан-17-он Моча человека, стельной коровы и быка 100

Дегидроизоандростерон Зр-Окси-5андростен-17-он Моча человека, стельной коровы и быка 300

Изоандростерон зр-Окси-5о-андростан-17-он Моча человека и жеребых кобыл 700

Этиохоланолон За-Окси-5р-андростан-17-он Моча человека г

Адреностерон 4-Андростен-3,П,17-трнон Кора надпочечников 500

Аидростепдион 4-Андростен-3,17-дион Кора надпочечников, кровь семенной вены 100

17а-Оксипрогестерон 17а-Окси-4-прегнен-3,20-дион Кора надпочечников 500

а По данным: Dorfman R. /., Biochemistry of Androgens, pp. 467—548, in G. Pincus, end ?. V. Thiman, eds., The Hormones, vol. I. chap. 12, Academic Press, Inc., New York, 1948.

б За международную единицу (ME) андрогенов принята активность 100 мкг андростерона. Относительные активности андро-генов в этой таблице являются приближенными; онн получены в основном с помощью теста на гребне каплуна и не обязательно должны соответствовать относительным активностям, определенным в биотестах на млекопитающих.

в Образуется из тестостерона путем восстановления.

г Не активен в дозе 1200 мкг.

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1581

активностью. При обработке мочи кислотой (при нагревании) или же ?-глюкуронидазой и сульфатазой освобождаются биологически активные андрогены, которые могут быть затем экстрагированы неполярными растворителями. Сульфатные конъюгаты могут служить также запасной формой стероидов; например, в семенниках и надпочечниках находится дегидроизоандростеронсульфат.

В печени, а также других органах, в первую очередь в надпочечниках, семенниках и предстательной железе, происходят и другие метаболические трансформации андрогенов. Особенно важной является реакция гидроксилирования, призодящая к образованию 2 ?-, 6?-, 11 ?- и 16а-оксипроизводных. Кроме того, в печени и ткани семенников происходит дегидратация кольца D, приводящая к образованию Д16-производных.

При приеме некоторых лекарственных препаратов, например барбитала, может резко снизиться образование обоих главных метаболитов тестостерона, а именно андростерона и этиохоланона; это обусловлено стимулированием гидроксилирующих процессов в печени (разд. 13.6) и увеличением образования гидроксилиро-ванных метаболитов тестостерона. Еще несколько Сю-стероидов, помимо рассмотренных выше, было выделено из мочи пациентов с различными заболеваниями.

Относительная андрогенная активность ряда соединений приведена в табл. 44.1; тестостерон и дигидротестостерон являются наиболее мощными среди природных андрогенов.

Поскольку ряд метаболитов тестостерона, находящихся в моче, имеет кетонную группу у С-17, эти соединения называют 17-ке-тостероидами; их концентрация в моче служит важным показателем эндогенного образования андрогенных гормонов. Необходимо, однако, отметить, что ряд метаболитов тестостерона, на долю которых приходится значительная часть суммарного количества метаболитов, находящихся в плазме и моче, не имеют кетогруппы в положении 17 (например, дигидротестостерон и эпите-стостерон (17а)). Общий метод определения 17-кетостероидов основан на реакции с ??-динитробензолом в щелочном растворе, в результате которой образуется характерное пурпурное окрашивание.

Постоянно экскретируемые 17-кетостероиды образуются при метаболизме стероидов, секретируемых половыми железами и надпочечниками; у здоровой взрослой женщины ежедневная экскреция (4—17 мг) составляет примерно 2/3 экскреции у мужчин (6— 28 мг). Перед половой зрелостью количество экскретируемых 17-кетостероидов составляет примерно 7з от количества, экскре-тируемого взрослым человеком. 17-Кетостероиды, образующиеся нз гормонов коры надпочечников, обычно имеют также кислородную функцию, (гидроксильную или кетонную группу) у Си и на-зыватся 11-окси-17-кетостероидами. Концентрация. П-дезоксиг и

1532

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

11-окси-17-кетостероидов в моче характеризуют относительные секреторные активности семенников и коры надпочечников соответственно.

44.1.4. Секреция, действие и функции андрогенов

Секреция тестостерона клетками Лейдига в семенниках контролируется аденогипофизарным лютеячизирующим гормоном (LH, гл. 48), секреция которого в свою очередь регулируется гипоталамическнй фактором LH-RH (гл. 41).

Андрогены транспортируются в крови гликопротеидом плазмы (М 94000), называемым тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином. Этот белок был получен в высокоочищенном состоянии; он находится в следовых количествах в глобулиновой фракции белков плазмы и характеризуется высокой константой ассоциации для тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола.

Общие представления о механизме действия стероидных гормонов на клеточную активность были рассмотрены выше. Рецеп-торные белки, специфически связывающие оба активных андро-гена, тестостерон и дигидротестостерон, находятся в цитозольной и ядерной фракциях клеток только тканей-мишеней этих гормонов. Следует отметить локализацию дигидротестостерона и превращение тестостерона в его дигидроформу в ядрах клеток предстательной железы. Последние содержат связанную с хроматином стероид-5а-редуктазу, которая катализирует NADPH-зависимое восстановление тестостерона в 5а-дигидротестостерон.

Хромосомальные негистоновые белки из хроматина ядер семенников и предстательной железы содержат органоспецифические акцепторы для комплексов дигидротестостерона с его цитоплаз-матическим рецептором. На связывание акцептора с комплексом, образованным цитоплазматическим рецептором и гормоном, ока-гормонов может быть перенесена с фракцией негистоновых белков, Акцепторная способность хроматина ткани-мишени андрогенных гормонов может быть перенесена с фракцией негистоновых белков, ассоциированных с ДНК, на хроматин тканей, не являющихся мишенями; при этом стимулируется синтез новой мРНК. Этот механизм согласуется с общей концепцией действия стероидных гормонов (разд. 41.1.3).

Андрогены оказывают выраженное анаболическое действие на обмен азота и кальция, ускоряя рост тканей у молодых животных. Это проявляется в значительном повышении синтеза ядерных ДНК и РНК в тканях-мишенях, ускорении транспокации ядерной РНК в цитоплазму и стимулировании синтеза специфических цитоплаз-матических рибосомальных белков (гл. 26). Далее, стимулирующие рост гормоны, в том числе андрогены, }скоряют синтез фосфоглицеридов в различных мембранах, в частности в плазмати-

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1583

ческих мембранах и эндоплазматическом ретикулуме. Как указывалось выше (разд. 41.1.3), белковый синтез в клетках-мишенях является, по-видимому, главным процессом, на который влияют стероидные* гормоны. Введение тестостерона приводит к увеличению активностей ДНК-полимеразы и тимидин-киназы, а также стимулирует синтез белков, обладающих высоким сродством к ДНК, в предстательной железе — первичной ткани-мишени гормона. Из ДНК-полимераз предстательной железы только а-ДНК-полимераза (гл. 25) значительно стимулируется андрогенами. Повышение ДНК-полимеразной активности после введения стероидов Сочетается с увеличением числа митозов и ускорением репликации ДНК; соответственно возрастает синтез белка de novo (гл. 26). Один из таких белков, синтез которого специфически увеличивается при действии андрогенов на ткани-мишени, обладает ДНК-свя-зывающей активностью (гл. 25); изменение этой активности предшествует увеличению репликации ДНК и митозам. Белок с ДНК-связывающей активностью является, следовательно, важным регуляторный фактором; полагают, что количество его критически зависит от концентрации циркулирующих андрогенов и что от него зависит длительность лаг-периода, предшествующего увеличению предстательной железы и делению клеток.

В мозге также имеются рецепторы тестостерона и, кроме того, ферментный аппарат для преврашения этого стероида в женский половой гормон эстрадиол (разд. 44.3.1). Стероидные гормоны влияют на развитие мозга млекопитающих, участвуя в формировании нервных путей, которые контролируют поведение; у взрослых особей они регулируют функции мозга и поведенческие реакции. Эти гормоны действуют также как регуляторы секреции стероидных гормонов, влияя на систему гипоталамус — гипофиз — половые железы (на уровне гипоталамуса) (разд. 41.1).

Фундаментальное значение андрогенов для роста и развития организма обнаруживается при кастрации. Если она производится в раннем возрасте, то не происходит развития вторичных половых признаков. У мужчин кастрация перед наступлением половой зрелости задерживает окостенение эпифизов длинных трубчатых костей, что приводит к увеличению роста. Нижние конечности становятся непропорционально длинными, увеличивается отложение жировой ткани, распределение ее оказывается таким, какое характерно для женского организма. Гортань не выступает, как у взрослых мужчин, и голос остается высоким (по тону). Хотя на голове волосы могут быть пышными, они не растут на лице и на теле. Мужской половой орган остается инфантильным, и половое влечение не развивается. Мышечная сила может быть значительн

страница 91
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.09.2019)