Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

о снижена. Если кастрация осуществляется после полового созревания, то изменения в общем имеют такой же характер, как описано выше, однако они выражены в значительно меньшей степени.

1584

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Предварительное введение андрогенных соединений предотвращает нарушения, возникающие после кастрации; эти соединения могут в значительной степени «обратить» изменения, возникшие у кастрированных животных, приближая их к нормальному состоянию. Действие андрогенов на половые органы и ткани, помимо отмеченных выше эффектов, вызывает увеличение в составе семенной плазмы доли богатого белком секрета семенных пузырьков (содержащего фруктозу, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, холин, глицерофосфорилхолин, простагландины и протеиназы). Исследования, проведенные in vitro на срезах семенных пузырьков крысы, показали, что секреторный эффект тестостерона является прямым (подобное же действие сказывает дибутирил-сАМР) и что при этом происходит фосфорилирование цитоплаз-матических компонентов. Секрет находится либо в секреторных гранулах, либо в лизосомах (либо и в гранулах, и в лизосомах) и освобождается в среду.

Содержание фруктозы в секрете семенных пузырьков (см. выше) увеличивается при стимуляции тестостероном; это связано с повышением активности двух ферментов — альдозоредуктазы и кетозоредуктазы (разд. 15.7.9). Фруктоза семенной плазмы используется сперматозоидами как источник энергии. Рассмотренное выше выраженное анаболическое действие тестостерона явилось предпосылкой для использования гормона (в некоторых случаях) для ускорения роста детей, в период, предшествующий половой зрелости.

Ответная реакция на введение мужских половых гормонов, тормозится при одновременном введении женских половых гормонов, и наоборот. Это является основой лечения карциномы молочной железы либо путем удаления яичников, либо введением тестостерона, а также использования эстрогенов при лечении карциномы предстательной железы (часто с удалением семенников).

Антагонистическое действие эстрогенов по отношению к андро-генам в небольшой степени присуще и прогестерону. Было описано также несколько соединений с антиандрогенной активностью, которые (в отличие от эстрогенов, действующих на гипоталамо-гипофизарно-гонадный секреторный механизм) оказывают влияние на уровне ткани-мишени, препятствуя проявлению андрогенами своей биологической активности. Несколько синтетических стероидов, обнаруженных при поиске сильнодействующих прогести-нов, активных при пероральном приеме, оказались высокоактивными антиандрогенами.

44.1.5. Аналоги андрогенов

Тестостерон, принятый перорально, проявляет примерно '/? активности по сравнению с активностью инъецированного гормона; это связано с инактивацией поступающего через желудок гормона

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1585

в печени. При пероральном введении наиболее высокую андроген-ную активность имеет синтетический андроген метилтестостерон; поэтому последний используется в клинике.

мегпилтпесглостерон

Поскольку мужские половые гормоны проявляют анаболическое действие, а тестостерон — терапевтический эффект при карциноме грудной железы, проведен широкий поиск таких аналогов андрогенов, которые, обладая желательными анаболическим и терапевтическим эффектами, были бы лишены андрогенной или маскулинизирующей активности. Стероиды, не имеющие ангуляр-ной метильной группы в положении 10 стероидного ядра (метильная группа С-19 отсутствует), называемые норстероидами, представляют в этом отношении определенный интерес. Так, например, при биоиспытаниях установлено, что для 19-нортестостерона и 17а-этил- 19-нортестостерона

ОН он

19-нортестостерсн ТТоС-этил- 19-nopmecmocmepoH

отношение анаболической и андрогенной активностей равно примерно 20, в то время как для тестостеронпропионата это отношение приблизительно 1. Оба норстероида способствуют задержке азота в организме человека и благоприятно влияют на кальциевый баланс.

44.2. Ингибины

Ингибин — название, предложенное для полярного соединения нсстерондной природы, находящегося в семенниках; это соединение предупреждает гипертрофию гипофиза у самцов животных.

2 8-1 баз

1586

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Ингибиноподобная активность была обнаружена в экстракте семенников и семенной плазме. Активный фактор, как сообщалось, снижает содержание в плазме фолликулостнмулирующего гормона (FSH, разд. 48.3). Активность тестируют путем инъекции экстракта семенников незрелым кастрированным самцам крыс с последующим определением содержания FSH в крови. Ингибиноподобная активность была обнаружена также в фолликулярной жидкости коров. Предполагают, что активный фактор имеет молекулярную массу свыше 10 000, что он может влиять на отношение количеств FSH и лютеинизирующего гормона (LH, разд. 48.4), секретируемых в ответ на действие гипоталамического регуляторного гормона (гл. 41), и на осуществляемую гормонами половых желез регуляцию (по типу обратной связи) секреции гипофизар-ных гонадотропинов (гл. 48).

44.3. Яичники; женские половые гормоны

44.3.1. Химия эстрогенов

Три соединения с эстрогенной активностью были выделены из ткани яичника и из мочи человека. Все они являются Cis-стерои-дами (сопоставьте с Cio-андрогенами). У природных эстрогенов отсутствует ангулярная метильная группа в положении 10 и кольцо А является ароматическим.

эстрон р-эстпрайиол . эстриоп

?-Эстрадиол является гормоном, секретируемым фолликулами яичников. Эстрон и эстриол образуются в основном при метаболизме ?-эстрадиола (см. ниже). Сравнительные данные о биологической активности этих соединений приведены в табл. 44.2.

У человека яичники и плацента являются главными источниками эстрогенных гормонов, у лошади же содержание эстрогенов в семенниках выше, чем в любом другом эндокринном органе. Так, моча жеребцов является наиболее богатым из известных источников эстрадиола. Физиологическое значение этого феномена неясно. Два эстрогенных соединения, полученные из мочи жеребых кобыл,

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1587

Таблица 44.2

Сравнительная биологическая активность эстрогенов8

Соединение Эффективные дозы в вагинальном тесте на крысах, мкг Крысиная единица, мкг Мышиная единица, мкг Относительная активность подкожно перорально в тесте на крысах с удаленными яичниками в тесте на неполовозрелых мышах (по увеличению веса матки)

Эстрон 0,7 20—30 1,0 1,0 100 100

?-Эстрадиол 0,3—0,4 20—30 0,08—0,125 0,05 1000 1000

Эстриол — — — — 20 40

а По данным: Pearlman W. ?., The Chemistry and Metabolism of the Estrogens, pp. 351— 405, in G. Pincus and К. V. Thimann, eds.. The Hormones, vol. I, chap. 10, Academic Press. Inc., New York. 1948.

являются, по-видимому, специфичными для этого вида. Это экви-лин и эквиленин, которые обладают приблизительно 7з и '/?? активности эстрона соответственно.

44.3.2. Биогенез эстрогенов

Яичники — главное место образования эстрогенов у небеременных самок. Неожиданно оказалось, что непосредственным предшественником женских половых гормонов может служить мужской половой гормон тестостерон. Образование эстрогенов из тестостерона наблюдали in vitro в клеточных фракциях, полученных из яичников, плаценты, семенников и надпочечников человека, а также из семенников жеребца. Предполагаемый путь биосинтеза эстрадиола (рис. 44.3) основывается на исследованиях, проведенных с использованием меченых соединений. Реакции, ведущие от ацетил-СоА к 4-андростен-3,17-диону и тестостерону, уже рассматривались выше (рис. 42.2). Превращение тестостерона в эстрадиол включает три стадии ферментативного гидроксилирования, в которых (при образовании одной молекулы эстрогена) участвуют

28·

1588

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

?-эстраЭиол

Рис. 44.3. Последовательность стадий при превращении андрогенов в эстрогены

в организме.

три молекулы Ог и три молекулы NADPH. Первое и второе гидроксилирования происходят по C-19-метильной группе; при этом последовательно образуются 19-окситестостерон и 19-(альдегид)-производные (рис. 44.3). Третье гидроксилирование осуществляется по С-2 и является скоростьопределяющей стадией в ароматизации, происходящей при превращении тестостерона в эстроген. Это последнее гидроксилирование приводит к продукту, который быстро и неферментативно превращается в эстроген (рис. 44.3).

44.3.3. Метаболическая судьба эстрогенов

Печень—-главное место метаболических трансформаций эстрогенов, приводящих к их инактивации. Здесь происходит взаимопревращение эстрадиола-17р и эстрона; последний и эстриол являются главными продуктами метаболизма эстрогенов. Исследования, выполненные с 14С-меченными эстрогенами, позволили обнаружить различные превращения: введение гидроксильных групп, обратимое окисление и восстановление гидроксильных и карбонильных групп соответственно и метилирование. В количественном отношении гидроксилирование эстрогенов в положениях 2 и 16 является, по-видимому, преобладающей метаболической трансформацией. Механизм гидроксилирования рассматривался выше (разд. 13.6.6); специфические ферментные системы (обычно мик-росомальные) используют NADPH и 02. Однако ферментные сис-

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1589

темы, гидроксилирующие в положении 6, как сообщалось, используют NADH.

Взаимопревращение эстрадиола и эстрона происходит не только в печени, но и в других тканях, в том числе в плаценте. В последней эстрадиол — 17р-дегидрогеназа может использовать либо NAD, либо NADP. В плаценте также имеется эстрадиолзависимая трансгидрогеназная активность (разд. 13.1). Эта ферментная система активируется эстрадиолом; в процессе реакции эстрадиол претерпевает циклическое окисление и восстановление, при этом происходит перенос водорода между пиридиннуклеотидами.

У человека состояние щитовидной железы значительно влияет на скорость гидроксилирования стероидных гормонов и превращения оксигрупп в кетогруппы. При гипертиреозе образование 2-ок-сиэстрона увеличивается столь значительно, что он оказывается главным метаболитом эстрогенов; при микседеме образование его уменьшается. При

страница 92
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)