Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

и дефосфорилирование фермента. Тиро-зингидроксилаза имеется также в мозге и в симпатической нервной системе; наличие ее в других тканях, например в селезенке и семявыносящем протоке, обусловлено симпатической иннервацией этих тканей; активность фермента в корковом слое надпочечников очень незначительна. Декарбоксилаза ароматических ь-аминокис-лот, находящаяся у млекопитающих в почках, печени и мозговом веществе надпочечников, катализирует декарбоксилирование 3,4-диоксифенилаланииа в 3,4-диоксифенилэтиламин (дофамин). Этот фермент часто называют ДОФА-декарбоксилазой; поскольку, однако, он катализирует стадии декарбоксилирования при образовании, например, гистамина (разд. 22.5.3.1), окситирамина (разд. 22.5.3.2) и серотонина (разд. 22.5.Г>.3), более правильно называть его декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (М 109 000). Он находится у млекопитающих, как отмечалось выше, в мозговом веществе надпочечников, почках и печени; кофактором его является пиридоксальфосфат.

Была исследована возможность использования ингибиторов декарбоксилазы ароматических аминокислот с терапевтическими целями (учитывая их влияние на синтез катехоламинов). Диокси-фенилаланин и L-а-метилдиоксифенилаланин нашли некоторое применение при болезни Паркинсона; они снижали концентрацию катехоламинов и уменьшали тем самым их действие на центральную нервную систему.

Дофамин превращается в норадреналин дофамин^-гндроксил-азой (3,4-диоксифенилэтиламин^-гидроксилазой). Фермент (М 290 000) является Си2+-содержашей оксидазой со смешанной функцией, требующей в качестве кофактора аскорбиновую кислоту или другой восстанавливающий агент. Часть фермента, находящегося в мозговом веществе надпочечников, связана с мембраной хромаф-финных пузырьков; другая часть его ассоциирована с растворимой фракцией пузырьков. Распределение фермента зависит от вида

45. НАДПОЧЕЧНИКИ

1603

животного, например у крысы в связанном с мембраной состоянии находится около 90%, а у быка — около 50% фермента.

Завершающей стадией при образовании адреналина является метилирование S-аденозилметионином, катализируемое фенилэта-ноламин-М-метилтрансферазой. Фермент (?? 30 000) катализирует метилирование ряда катехоламинов (рис. 45.1); он ингибируется продуктом реакции — адреналином. Ингибирование наблюдается при концентрациях гормона, обычных для мозгового вещества надпочечников. У млекопитающих в период раннего эмбрионального развития трансфераза отсутствует. Концентрация ее увеличивается при введении одного из стероидных гормонов коркового слоя надпочечников (см. ниже); следовательно, система гипоталамус — гипофиз — корковый слой надпочечников (гл. 48) участвует в физиологической регуляции синтеза гормонов мозгового вещества надпочечников.

В мозговом веществе надпочечников адреналин находится в гранулах диаметром 0,05—0,2 мкм. Концентрация катехоламинов (21% сухой массы) и АТР в гранулах очень высока; отношение концентраций катехоламинов и АТР составляет 4:1. В гранулах находятся также специфический белок хромогранин и дофамин-?-гидроксилаза. При синтезе адреналина (рис. 45.1) гидроксилирование тирозина и декарбоксилирование ДОФА в дофамин происходят в цитоплазме клеток мозгового вещества. Затем дофамин поступает в гранулы, где он превращается в норадреналин. Большая часть норадреналина покидает гранулы и метилируется в цитоплазме в адреналин; последний поступает затем в другую группу гранул, где сохраняется до освобождения.

Сигналом к освобождению содержимого гранул является поступление из преганглионарных волокон ацетилхолина и взаимодействие последнего с рецепторами хромаффинных клеток, приводящее к локальной деполяризации. Последующее вхождение Са2+ в эти клетки промотирует выталкивание (путем экзоцитоза) содержимого гранул, а именно адреналина, АТР, хромогранина и дофамин^-гидроксилазы во внеклеточную жидкость и далее в систему циркуляции. Мозговое вещество надпочечников содержит актин, миозин и тропонин С (их роль в сократительных процессах была описана в гл. 36); вместе с микротрубочками они функционируют в выталкивании содержимого везикул.

45.1.1.2. Метаболизм адреналина и норадреналина

У человека мозговое вещество надпочечников содержит в норме примерно в 3—10 раз больше адреналина, чем норадреналина, однако в плазме крови содержание адреналина примерно 0,06 мкг/л, в то время как норадреналина в среднем 0,3 мкг/л. С мочой за 24 ч выделяется 10—15 мкг адреналина и 30—50 мкг норадреналина.

29*

1604

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

моча (неизменный и конъюгированый

метаболит)

\ но

— ОН нораЭреналин

®

HO—i /)—СН—CH2—?? моче

\_/J .(неизменный И

ОН ^-Нз. котлогированнмй

аЭренапин метаболит)

Н3СО

НО-/ \—СН—СН2—??2

— ОН З-метоксинорэпинэфрин

(норметанефрин)

но—у у—сн—соон — он

3,4 -йиоксиминЗа льная

©

он

СН,—NH

I

сн,

З-метотаиэгшнефрин (метанефрин)

®

Н3СО Н3СО

— он ^-^^ ОН

З-метокси-4-оксиминЗалъ- З-метокси-4-оксиминйаль-

ная кислота

моча (неизменный метаболит)

ная кисло а

моча JiowbiorMpoBaH- < ный метаболит)

Н3СО

но—С у-соон

ванилиновая кислота

н3со

НО—I \-сн-сн2он -он

З-метокси-4-оксифенилгиколь

моча > (конъюгирован» ный метаболии^

Рис. 45.2. Главные пути метаболизма норадреналина и адреналина. Ферменты, катализирующие определенные стадии, обозначены номерами над стрелками: / — фенилэтаноламин^-метилтрансфераза; 2 — катехин-О-метилтрансфераза; 3 — мо-ноаминоксидаза; 4 — альдегидредуктаза; 5 — альдегиддегидрогеназа. Как указано в тексте конъюгаты экскретируются также с желчью.

Оба гормона быстро претерпевают метаболические превращения по трем путям: 1) О-метилирование за счет S-аденозилметио-нина, катализируемое катехин-О-метилтрансферазой, 2) окислительное дезаминирование, катализируемое моноаминоксидазой, и

45. НАДПОЧЕЧНИКИ

1605

3) конъюгация. Главным местом этих превращений является печень; О-метилирование является основным метаболическим путем для адреналина. Главными метаболитами адреналина, экскрети-руемыми с мочой, являются З-метокси-4-оксиминдальная кислота, 3-метоксиэпинефрин (метанефрин) и З-метокси-4-оксифенилгли-коль. 3,4-Диоксиминдальная кислота, норадреналин и адреналин являются минорными экскретируемыми продуктами. Некоторые из этих метаболитов экскретируются с мочой и желчью не только в виде свободных соединений, но и в форме сульфатов или глюко-зидуронидов; конъюгация происходит по 4-оксигруппе катехинов. В необлыной мере может происходить также ?-ацетилирование. Главные метаболические пути приведены на рис. 45.2.

Моноаминоксидаза (?? 290 000), Cu-содержащий флавопротеид, катализирует дезаминирование соединений, имеющих аминогруппу у концевого атома углерода, например норадреналина, адреналина и дофамина. Фермент широко распространен в тканях позвоночных и находится преимущественно в наружной мембране митохондрий в виде смеси изоферментов. Ингибиторы моноаминок-сидазы опосредованно вызывают замедление последующих стадий метаболических трансформаций биогенных аминов и находят практическое применение (см. ниже). Образующийся в результате реакции альдегид в зависимости от природы субстрата далее либо окисляется, либо восстанавливается (рис. 45.2).

Катехин-О-метилтрансфераза (?? 24 000) также, вероятно, представлена смесью изоферментов; наиболее высокая активность была обнаружена в печени и почках. Фермент катализирует метилирование катехинов (но не монооксипроизводных фенилэтиламина). Метилтрансферазы нуждаются в Mg2+ и поэтому ингибируются хелатообразующими агентами. Пиридоксаль-5'-фосфат является конкурентным ингибитором фермента.

О важности О-метилирования в метаболизме адреналина свидетельствуют результаты эксперимента, в котором человеку внутривенно был введен 3Н-адреналин. В первые 48 ч после введения более 80% радиоактивности, обнаруженной в моче, принадлежало О-метилированным продуктам. Радиоактивность распределялась следующим образом (приближенные величины, в %): адреналин — 6; метоксиэпинефрин (свободный и конъюгированный) —40; 3-ме-токси-4-оксиминдальная кислота — 41; З-метокси-4-оксифенилгли-колилсульфат—-7 и 3,4-диоксиминдальная кислота — 2.

45.1.1.3. Действие адреналина и норадреналина

Гормоны мозгового вещества надпочечников вызывают различные эффекты, многие из которых обусловлены стимуляцией аде-нилатциклазы в органах-мишенях (табл. 45.1). «Аденилатциклаз-

1606

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Таблица 45.1

Некоторые виды действия катехоламинов, опосредованные изменением концентрации сАМР

Наиболее выраженное первоначальное действие

Печень

Скелетная мышцы Сердце

Слюнные железы Матка

Увеличение гликогенолиза; увеличение глюконеогенеза

Увеличение гликогенолиза

Инотропное действие (увеличение силы сокращений)

Увеличение секреции амилазы

Релаксация

Таблица 452

Сравнение эффектов адреналина и норадреналина при внутривенном введении человеку

Показатель (эффект)

Адреналин8

Норадреналин

Частота сокращений сердца + —

Минутный объем сердца +++ 0, —

Систолическое кровяное давление +++ +++

Диастолическое кровяное давление +, о, - ++

Сопротивление периферических сосудов — ++

Потребление кислорода ++ о, +

Содержание глюкозы в крови +++ о, +

Содержание лактата в крови +++ о, +

Содержание неэтерифицированных жирных кис- +++ +++

лот в крови

Действие на центральную нервную систему + 0

Эозинопения + 0

• + увеличение; 0 — без изменений; — уменьшение. По данным: Coldenb rg ?., Am. >. Med., 10. 627 (1951)

ные» эффекты связаны с другими эффектами, суммированными в табл. 45.2.

Увеличение внутриклеточной [сАМФ]), образующейся в клетках-мишенях при участии адреналина, приводит к описанной ранее (разд. 41.1.3) активации протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование специфических белков в цитоплазме, эндоплаз-

45. НАДПОЧЕЧНИКИ

1607

матическом ретикулуме и плазматической мембране. Транслокация активированной протеинкиназы в ядра клеток-мишеней и последующее фосфорилирование хромосомальных белков повышают, как было показа

страница 96
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.10.2019)